Oppioidi e fratture ossee, 3 ipotesi sul collegamento

Dolore
L’uso cronico di oppiacei è collegata a un aumentato rischio di fratture soprattutto nelle persone anziane.

Quali sono i meccanismi alla base di questo collegamento? Una recente revisione della letteratura pubblicata su Therapeutics and Clinical Risk Management ha spiegato tre possibili ipotesi che tirano in ballo sia effetti diretti sulle cellule ossee che effetti centrali e su meccanismi endocrini. Tra gli autori del lavoro anche due esperti italiani la prof.ssa Flaminia Coluzzi e il prof. Mattia Consalvo  del dipartimento di scienze mediche e chirurgiche e biotecnologie della Facoltà di Farmacia e Medicina della Sapienza Università di Roma e appartenenti al gruppo di studio del dolore acuto e cronico della SIIARTI.

Il dolore cronico può essere gestito con farmaci analgesici e tecniche non farmacologiche. Gli oppioidi sono attualmente la pietra miliare nel trattamento farmacologico del dolore cronico severo.

Tuttavia il trattamento con questi farmaci, in aggiunta all'effetto analgesico desiderato, comporta una serie di effetti collaterali, come nausea, vomito, costipazione, depressione respiratoria, sedazione e deterioramento cognitivo.

L'insorgenza di effetti collaterali intollerabili spesso porta alla decisione di ridurre il dosaggio del farmaco, aumentando il rischio di analgesia inadeguata, che porta alla creazione di un "circolo vizioso” pericoloso.
Tuttavia, oltre ai ben noti effetti collaterali indesiderati, ci sono altre azioni non analgesiche clinicamente meno visibili e ancora poco comprese, come i loro effetti sul metabolismo dell'osso.

Questi effetti sono stati meno studiati e sono sotto-diagnosticati.
Il rischio di fraintendere questi aspetti rilevanti del trattamento cronico con oppioidi può portare a una serie di patologie concomitanti, come l'ipogonadismo e l'osteoporosi. Diversi studi hanno dimostrato che uomini e donne trattati cronicamente con oppioidi sono a un aumento del rischio di una riduzione della densità minerale ossea (BMD).

Studi preclinici hanno dimostrato che alcuni oppioidi hanno un effetto osteoporotico inferiore rispetto ad altri; tuttavia, non è ancora chiaro quali oppioidi hanno meno probabilità di causare disfunzioni endocrine e posseggono il miglior profilo per minimizzare gli effetti negativi sul metabolismo dell'osso.

Allo stesso modo, sono necessari ulteriori studi per identificare quali pazienti hanno bisogno di essere sottoposti a screening, a quanto ammonta il tempo necessario per sviluppare disfunzioni endocrine dopo l’inizio della terapia con oppioidi, e se questi effetti sono reversibili dopo interruzione della terapia.
E’ ragionevole pensare che gli analgesici che hanno un minor contributo di attività sul recettore mu degli oppioidi (MOR), per l'effetto analgesico generale, potrebbero rappresentare la scelta migliore nel delicato equilibrio tra efficacia analgesica ed effetti avversi.

Se ulteriori studi confermeranno questa ipotesi, la scelta del farmaco analgesico per la gestione del dolore cronico dovrà prendere in considerazione anche questo particolare aspetto endocrinologico-metabolico, specialmente in pazienti predisposti, fragili e anziani.
La letteratura descrive i possibili rischi per le frattura ossea in consumatori cronici di analgesici.

Ci sono tre ipotesi principali che potrebbero spiegare l'aumento del rischio di fratture associato con analgesici centrali, come gli oppioidi: 1) l'aumento del rischio di cadute causate dagli effetti sul sistema nervoso centrale, tra cui sedazione e vertigini; 2) la densità di massa ossea ridotta a causa dall'effetto oppioide diretto sugli osteoblasti; e 3) ipogonadismo da terapia oppioide cronica.

Per quanto riguarda la prima ipotesi, tra analgesici gli oppioidi sono stati spesso associati a un maggiore rischio di fratture per caduta, in particolare negli anziani. In effetti, le fratture da caduta sono la causa sesta di morte tra gli adulti più anziani. La gestione del dolore cronico negli anziani utilizzando oppioidi deboli o basse dosi di oppiacei forti può essere più sicuro che l'uso di farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS), perché gli oppioidi non alterano la funzione d’organo, che può essere diminuita in questi pazienti.

Comunque, gli oppiacei potrebbe aumentare sonnolenza e confusione, che svolgono un ruolo nell'aumento del rischio di cadute di persone in età più avanzata.
C’è da tener conto che gli oppioidi non sono i soli farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale e sono associati ad un aumentato rischio di fratture e lesioni da caduta; antipsicotici, benzodiazepine e antidepressivi possono aumentare il rischio di questo tipo di fratture del 25% (HR: 1,25). Tuttavia, sia la probabilità di indebolimento osseo che di somministrazione di più farmaci in contemporanea negli anziani aumenta il rischio di fratture.
Un ulteriore fattore confondente deriva dall'evidenza che anche utilizzatori di FANS hanno un leggero aumento del rischio di fratture rispetto ai non utilizzatori (HR: 1.44).

Passando alla seconda ipotesi c’è da considerare che l’osteoporosi indotta da farmaci è un problema sanitario emergente relativo a un certo numero di farmaci comunemente usati, come gli inibitori selettivi del recettore della serotonina, anticonvulsivanti, glucocorticoidi, inibitori della pompa protonica, e altri. L'uso cronico di questi farmaci aumenta il rischio di riduzione della densità minerale ossea (BMD) e le fratture, in particolare quando i pazienti sono poli-medicati con più di uno di questi farmaci.

Gli oppioidi sono riconosciuti come fattore di rischio per lo sviluppo di osteoporosi da più di 10 anni.
Il meccanismo con cui gli oppiacei aumentano il rischio di fratture, interferendo con la densità ossea è legato sia effetti diretti che indiretti sul metabolismo osseo: 1) per la presenza diretta dei recettori oppioidi sugli osteoblasti; e 2) per interferenza con i meccanismi complessi che fisiologicamente regolano il turnover osseo.

Sembra che ci siano alcune eccezioni, o effetti almeno ridotto, tra gli analgesici. Ad esempio, nei ratti femmina adulti, l'uso cronico di tramadolo ha dimostrato di avere un effetto osteoporotico inferiore rispetto alla morfina o al fentanyl. Questo potrebbe essere spiegato dalla minore affinità per il MOR rispetto agli altri agonisti. Si potrebbe anche riguardare la natura del multi meccanismo del tramadolo (oppiaceo più non oppiaceo). Se è così, il potenziale osteoporotico di diversi oppiacei può variare, e la scelta del farmaco può essere cruciale, particolarmente in pazienti con una diagnosi nota, o ad aumentato rischio di osteoporosi.

Di conseguenza, è ragionevole pensare che analgesici con doppio meccanismo d'azione, come tapentadolo o buprenorfina, potrebbe avere un migliore profilo nel ridurre l'impatto degli oppioidi sulla densità ossea. Tuttavia, devono essere sviluppati ulteriori studi clinici per supportare questi risultati.

Alcune evidenze indicano anche che gli oppioidi influenzano il complesso sistema che modula fisiologicamente il turnover osseo che porta a osteoporosi indotta da oppioidi e fratture ossee oppioidi-associate. La maggior parte dei dati provengono da pazienti che usano oppiacei per via spinale e da eroinomani; questi soggetti sono esposti a un maggiore rischio di endocrinopatie, che sono spesso inosservate. Di solito, questi effetti sono reversibili, ma l'uso cronico può portare a sintomi gravi quando c’è mancanza di diagnosi.

Gli effetti endocrini degli oppioidi includono principalmente l'inibizione degli ormoni gonadici dell'asse ipotalamo, ipofisi e disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Entrambi i sessi sono esposti a questo rischio; ipogonadismo è stata osservata dopo l'uso cronico di oppiacei ed è legato alla soppressione centrale della secrezione ipotalamica dell'ormone di rilascio delle gonadotropine; diminuzione dell’ormone ipofisario luteinizzante (LH), dell’ormone follicolo-stimolante (FSH), del deidroepiandrosterone surrenale, testosterone, progesterone ed estradiolo nelle donne; così come è diminuito il testosterone testicolare negli uomini.
Anche in questo caso non tutti gli oppioidi hanno la stessa influenza a livello endocrino. Mancano dati clinici o preclinici sufficienti su questo punto; tuttavia, è chiaro che più bassa è l’attività MOR, minore è l'impatto negativo sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.

In conclusione, l'impatto degli oppioidi sull’organismo varia per sesso e tra il tipo di oppioide usato (meno, ad esempio, per tapentadolo e buprenorfina). Il deficit di androgeni associato alla somministrazione di oppiacei è correlato ad un aumentato rischio di osteoporosi e per tale motivo, oltre che per tutti gli effetti che possono comportare gli oppiacei, tutti i pazienti cronicamente in trattamento con questi farmaci devono essere monitorati per la diagnosi precoce di insufficienza ormonale e la bassa densità di massa ossea.

Emilia Vaccaro
Coluzzi F. et al. The unsolved case of "bone-impairing analgesics": the endocrine effects of opioids on bone metabolism. Ther Clin Risk Manag. 2015 Mar 31;11:515-23. doi: 10.2147/TCRM.S79409. eCollection 2015.
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