La terapia contro il mal di testa a base di anticorpi geneticamente umanizzati si sta mostrando sicura ed efficace negli studi di fase II. Stiamo parlando, in particolare, dell’ALD403, un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRO) che ha ridotto significativamente il numero medio di giorni di emicrania e ha apportato solo lievi o moderati effetti avversi e del tutto transitori. Lo studio è stato pubblicato su The Lancet.

L’emicrania è il terzo disturbo più diffuso al mondo e il settimo più invalidante, ma mancano trattamenti preventivi veloci ed efficaci.

Il prof. David W. Dodick, professore di neurologia alla Mayo Clinic, Phoenix, Arizona, ha dichiarato: «C'è un bisogno assolutamente disperato di farmaci preventivi che riducano drasticamente, se non eliminino, gli attacchi di emicrania. I farmaci che abbiamo provocano molti effetti collaterali e funzionano nel 50 % o meno dei pazienti».

ALD403 è un anticorpo monoclonale che si lega selettivamente al CGRP, che è cruciale nella fisiopatologia della emicrania. E 'stato progettato specificamente per prevenire l'emicrania.

Al contrario, i triptani che sono utilizzati nel trattamento acuto dell'emicrania possono ridurre le concentrazioni circolanti di CGRP, ma questo non è il loro effetto primario.

I triptani ha aggiunto il dr. Dodick,:«hanno anche un certo numero di inconvenienti. Come agonisti, possono causare mal di testa da uso eccessivo nei pazienti che li assumono frequentemente. In 4 su 5 pazienti che assumono triptani non si ottiene la risposta indolore che ci piacerebbe vedere in un farmaco acuto. I triptani sono anche collegati a numerosi effetti avversi».

La nuova analisi ha incluso 163 adulti (età media circa 39 anni) presso 26 centri negli Stati Uniti. I pazienti avevano tutti sperimentato emicranie per più di 12 mesi e avuto da 5 a 14 giorni di emicrania in ciascuno dei 3 mesi prima dello screening. Il punteggio medio dell’Headache Impact Test 6 (HIT-6)  era di circa 64.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere ALD403, 1000 mg, o placebo per iniezione endovenosa. La dose di farmaco da 1000 mg è stata scelta perché aveva soppresso completamente le risposte CGRP periferiche in soggetti sani per almeno 12 settimane in un precedente studio.
Lo studio è stato in doppio cieco.

Nessun paziente ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi o per mancanza di efficacia, anche se due pazienti del gruppo placebo e cinque nel gruppo ALD403 sono stati persi al follow-up a 12 settimane dopo il ricevimento della dose.
Durante queste 12 settimane, gli eventi avversi si sono verificati nel 52% del gruppo placebo e il 57% del gruppo di trattamento.

Gli eventi avversi più frequenti, in entrambi i gruppi, colpivano le vie respiratorie superiori e infezioni del tratto urinario oltre a stanchezza, mal di schiena, nausea e vomito, e artralgia. La maggior parte degli eventi avversi sono stati transitori e di intensità da lieve a moderata.

I gruppi erano simili in termini di segni vitali e di dati di sicurezza di laboratorio.
Durante lo studio, i pazienti hanno completato un diario elettronico. Secondo questi diari, la variazione media dei giorni di emicrania tra il basale e da 5 a 8 settimane era -5.6 per il gruppo ALD403 e -4.6 per il gruppo placebo (differenza, -1.0, 95% intervallo di confidenza, da -2.0 a 0.1, p=0.0306).

Dr Dodick ha attribuito l'alta risposta al placebo alle aspettative intensificate e ha aggiunto: «Una cosa è prendere una compressa a casa come parte di studio, un’altra è venire in ospedale e avere una infusione intravenosa. C'è tutta una sorta di teatralità creata intorno alla somministrazione del farmaco. Ciò aumenta le aspettative che tutto ciò che viene infuso è potente e lavorerà bene. "

Un'analisi secondaria ha dimostrato che in tutti i tempi (settimane 4, 8 e 12), un numero maggiore di pazienti nel gruppo trattato con ALD403 rispetto al gruppo placebo ha avuto una riduzione del 50%, 75%, e 100% nei giorni di emicrania; il tasso nel gruppo di trattamento è stato generalmente più elevato di circa il 20%. Dei 143 pazienti che hanno completato il loro diario costantemente, 11 non avevano attacchi di emicrania, tutti questi sono stati trattati con ALD403.

I ricercatori hanno notato una riduzione alla settimana 8 in entrambi i gruppi di studio per i punteggi sulla HIT-6 (cambio, -9.9 per ALD403 e -8.1 per il placebo) e sullo strumento che indica la qualità specifica dell’emicrania. Gli autori hanno evidenziato che: «Anche se lo studio non è stato dimensionato per rilevare le differenze di questi risultati riferiti dai pazienti, questi risultati sono promettenti e possono fornire una giustificazione per intraprendere studi futuri che siano adeguatamente alimentati».

ALD403 non funziona in tutti, perché in alcuni pazienti, altri neuropeptidi, come il glutammato, possono eventualmente innescare emicranie ha specificato il dr. Dodick: "Mentre il CGRP è importante, e per alcuni pazienti sembra essere di fondamentale importanza, per altri pazienti, può non essere importante per tutti."

Il passo successivo sarà quello di svolgere studi per determinare la dose ottimale e meglio tollerata.
Probabilmente uno studio di fase III sarà lanciato entro l’anno.
ALD403 è tra i 4 anticorpi CGRP in fase di sperimentazione in emicrania.

Il prof. Noah Rosen, professore specialista sull’emicrania e socio dell’Hofstra North Shore, Long Island Jewish Medical Center di New York, ha detto che è entusiasta dell'avvento di una nuova classe di farmaci per prevenire l'emicrania: "Tutto quello che usiamo ora preventivamente per l'emicrania è stato adattato a tale scopo, o trovato separatamente per essere efficace per la prevenzione dell'emicrania. Questa nuova classe di farmaci è il primo ad essere su misura per il trattamento o progettato per il trattamento delle emicranie. Questo è ciò che realmente lo rende eccitante. "

Il dr. Rosen ha aggiunto: «trattamenti preventivi correnti per l’emicrania includono β-bloccanti (propranololo, timololo), anticonvulsivanti (valproato di sodio, topiramato), e tossina botulinica di tipo A (Botox). Ci sono anche buone prove per alcuni antidepressivi, tra cui amitriptilina. Sono stanco di provare trattamenti non specifici. La mia popolazione di pazienti è altamente istruita e conoscono queste nuove possibilità anche se sanno che bisogna essere pazienti, perché si sta ancora parlando di anni prima che possano essere sul mercato.»

In conclusione, questa nuova classe di farmaci, in particolare l’anticorpo monoclonale ALD403 stanno assumendo sempre più importanza e si spera, visto gli ottimi risultati di efficacia e sicurezza, che arrivino presto sul mercato.

Emilia Vaccaro

Dodick D.W. Safety and efficacy of ALD403, an antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of frequent episodic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled, exploratory phase 2 trial. Lancet Neurology, Early Online Publication, 6 October 2014
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