Il dolore è il sintomo più temuto nel cancro. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che almeno il 20%-40% del dolore da cancro non è adeguatamente controllato attraverso farmaci analgesici mentre i pazienti chiedono una buona qualità della vita senza gli effetti collaterali di tali farmaci, in particolar modo, il gravoso effetto sedativo. La conoscenza sui meccanismi alla base dell’insorgenza del dolore da cancro è aumentata e sono in fase di sperimentazione anche nuovi trattamenti farmacologici e non.

A tal fine un recente lavoro di revisione sistematica della letteratura pubblicato su F1000 Prime Reports ha fatto il punto della situazione.

In questo lavoro i ricercatori del Dipartimento di Anestesia dell’Ospedale St’George e del King’s College di Londra hanno riassunto tutti gli avanzamenti in tale settore, focalizzandosi in particolare su:
•    Nuove conoscenze sui meccanismi del dolore da cancro
•    Novità sulle terapie farmacologiche
•    Terapia farmacologica intratecale
•    Vertebroplastica e cifoplastica
•    Terapie interventistiche utili come la cordotomia, il blocco del plesso celiaco, la neurolisi intratecale e le tecniche attraverso ecografia
•    Ruolo della radioterapia e chemioterapia nel sollievo dal dolore
•    Neuromodulazione
•    Altre tecniche.

Per quanto riguarda i meccanismi alla base dell’insorgenza del dolore da cancro è in atto un dibattito sulla classificazione di tale tipo di dolore e precisamente se si tratta di una forma distinta di dolore rispetto al dolore nocicettivo, neuropatico e ischemico oppure è un mix di tutti questi meccanismi.

I mediatori nocicettivi presenti ad alte concentrazioni, in tali pazienti, sono: protoni, endotelina-1, bradichinina, citochine come il TNFalfa, fattore di crescita neuronale (NGF) e proteasi come la tripsina. Questi stimolano i recettori neuronali sensoriali con conseguente nocicezione ma anche sensibilizzazione periferica e centrale. Tali recettori sono target potenziali per nuovi analgesici selettivi per la gestione del dolore da cancro.

Meccanismi spinali e sovraspinali possono influire sulla percezione e perpetuazione del dolore. In questi meccanismi rientra l’attivazione dei recettori 5HT3 che innalzano la nocicezione a stimoli innocui. L’Ondansetron è un esempio di farmaco antagonista del recettore 5HT3. Anche l’attivazione del recettore NMDA (N-methyl-D-aspartate) nella corda spinale potenzia la sensibilizzazione e viene antagonizzato da molecole come la ketamina e il destrometorfano, ma le prove di efficacia di queste sostanze, nel dolore da cancro in aggiunta agli oppioidi, sono deboli.

In modelli animali, per valutare il dolore in caso di cancro delle ossa, sono stati osservati diversi cambiamenti nel midollo spinale come aumento della proteina fibrillare acida della glia (GFAP) con l’attivazione degli astrociti e secrezione di citochine infiammatorie come l’interleuchina 1 e 6, TNFalfa e prostaglandine portando a un ciclo di feedback positivo. Gli inibitori della glia come farmaci anti-TNFalfa sono potenziali target per farmaci analgesici.

Sempre in modelli animali è stato visto anche un aumento delle dinorfine in seguito all’insorgenza del cancro e tali molecole possono attivare i recettori NMDA, pro nocicezione; tali meccanismi possono essere revertiti grazie all’azione della ketamina.
Per quanto riguarda gli avanzamenti nei trattamenti farmacologici la ricerca sul breakthrough pain ha fatto passi avanti con il fentanyl in varie formulazioni dalle nasali, alle orali, sublinguali con un forte potere analgesico e una durata d’azione breve ed effettiva nel 75% dei pazienti.

Per il dolore neuropatico vengono utilizzati antidepressivi triciclici e gabapentinoidi in aggiunta agli oppioidi; un recente studio ha mostrato un effetto di risparmio della morfina con l’uso di pregabalin. Anche la duloxetina, un inibitore del reuptake della serotonina e noradrenalina, riduce il dolore neuropatico periferico indotto dalla chemioterapia. In generale, è però più utilizzata l’associazione di un antidepressivo con un oppioide.

Di recente sono stati pubblicati numerosi lavori su un nuovo analgesico con azione centrale, il tapentadol, inibitori del reuptake della noradrenalina e agonista del recettore mu degli oppioidi. Un’ equipe italiana coordinata dal Prof. Mercadante ha effettuato uno studio su 50 pazienti trattati per 4 settimane con tale molecola dimostrandone l’efficacia sul dolore da cancro da moderato a severo con miglioramenti significativi del dolore e della qualità della vita.

Altra sostanza attiva a livello di neuroni sensoriali è la capsaicina, componente del peperoncino rosso che si lega ai recettori vanilloidi TRPV ma che , come suggerisce una recente revisione della letteratura, funziona a dosi elevate. E’ disponibile in cerotti che si applicano nella zona da trattare dopo un anestetico locale ma non è ancora autorizzata per il dolore neuropatico da cancro o collegato a chemioterapia.
La lidocaina topica al 5% è autorizzata per il trattamento della nevralgia posterpertica e un recente lavoro la raccomanda come trattamento di prima linea per il dolore neuropatico localizzato. E’ un farmaco sicuro ma il suo utilizzo nel dolore da cancro non è ancora stato studiato.

L’infusione di anestetici localmente, attraverso somministrazioni epidurali o intratecali, è una tecnica importante nella gestione del dolore severo da cancro, con e senza utilizzo di oppioidi. La morfina intratecale viene adoperata in seguito al fallimento delle altre terapie. Le infusioni epidurali di oppioidi sono efficaci ma richiedono l’iniezione di grandi volumi attraverso una pompa esterna, quindi, non è una tecnica praticabile a casa.

L’infusione intratecale (nel fluido cerebraspinale) richiede un volume minore che può essere somministrato attraverso una pompa impiantata rendendo il paziente indipendente. I farmaci adoperati in questo caso in genere sono: morfina senza conservanti, idromorfone, clonidina, baclofen, bupivocaina, ziconotide.
L’infusione intratecale migliora la qualità della vita, controlla il dolore con meno tossicità legata ai farmaci e il suo utilizzo è supportato da molta letteratura.

Diverso è il caso di pazienti con metastasi ai corpi vertebrali in cui il dolore si presenta come lombalgico, nel caso di metastasi isolata dal corpo della vertebra, e come dolore che si irradia, se il tumore sta invadendo il canale vertebrale. In questi casi vengono utilizzate la tecnica della vertebraplastica e della cifoplastica; nella prima viene iniettato del cemento acrilico nel corpo vertebrale sotto controllo fluoroscopico, mentre la cifoplastica è una variante in cui uno speciale palloncino è infilato nel corpo della vertebra prima dell’iniezione del cemento. Lavori pubblicati indicano un miglioramento del dolore in una percentuale di soggetti che va dal 47% all’87% ma sono annoverati diversi effetti collaterali gravi che vanno dall’embolo polmonare alla morte. Al momento, quindi, i dati a loro supporto non sono robusti.

Altre tecniche interventistiche spaziano dalla cordotomia cervicale percutanea al blocco del plesso celiaco, alla neurolisi intratecale fino all’utilizzo di tecniche ecografiche.
La cordotomia è l’operazione antalgica per interrompere le afferenze nocicettive del lemnisco spinale (fasci neo e paleo-spinotalamico laterale, spinomesencefalico e spinoreticolare) nel quadrante anterolaterale del midollo. Nella sua moderna versione percutanea a radiofrequenza essa è l'intervento antalgico più efficace e codificato con il pregio di produrre una persistente e obiettivabile interruzione della nocicezione e il limite di essere indicato solo nel dolore nocicettivo. L’operazione richiede una tecnica ineccepibile che si acquisisce solo dopo anni di esperienza. E’ efficace nell’85-90% dei casi con minimi effetti collaterali.

Il blocco del plesso celiaco è un blocco neurolitico dei gangli celiaci situati anteriormente al corpo della vertebra L1 che innervano gli organi dell’addome alto attraverso il sistema nervoso simpatico. Ci sono diverse metodiche per attuarlo ma l’uso dello scanning CT, del blocco guidato attraverso ecografia o l’approccio video toracico migliorano la sicurezza della tecnica.
La neurolisi intratecale è una tecnica di iniezione di fenolo o alcool nella radice dorsale di nervi selezionati attraverso un ago spinale posizionato nel sacco durale. E’ fondamentale la posizione del paziente e le capacità dell’operatore ed è utilizzato per il dolore della parete toracica e pelvico-sacrale.

Il blocco dei nervi ecoguidato viene usato per blocchi ascellari, del plesso brachiale, lombare, femorale, intercostale, sciatico.
Andando alle terapie radio e chemio i ricercatori hanno evidenziato che la radioterapia palliativa viene usata per dare sollievo dal dolore da metastasi cerebrali e ossee. Nel caso di cancro della prostata, secondario a cancro osseo, è stato visto miglioramento del dolore utilizzando lo stronzio-89 e il radio-223.

La chemioterapia palliativa è’ efficace nei linfomi, tumori delle cellule germinali, tumori polmonari a piccole cellule e della mammella. Può però anche essa stessa indurre dolore di tipo neuropatico.

Nei casi di dolore da cancro alle ossa, non alleviato da radioterapia e analgesici, vengono utilizzati i bifosfonati e, nel cancro della prostata e del seno, anche gli ormoni.
La neuromodulazione, invece, è la tecnica dell’alterazione dell’attività del nervo attraverso una corrente elettrica. La tecnica più utilizzata è la stimolazione del midollo spinale attraverso piastre adiacenti alla colonna dorsale; ,altre modalità comprendono la stimolazione periferica, della corteccia motoria e la stimolazione cerebrale profonda.  La stimolazione del midollo spinale ha dimostrato di essere particolarmente efficace nel dolore neuropatico (15-40% del dolore oncologico), dolore vascolare e di recente la stimolazione ad alta frequenza ha dimostrato di essere efficace nel controllo del dolore nocicettivo. Nonostante il suo successo nel dolore cronico, c'è stata poca ricerca sulla neuromodulazione per il dolore oncologico.

Altri trattamenti utilizzati per questo tipo di dolore sono l’agopuntura, l’ipnosi e terapie di rilassamento ma ci sono pochi studi in merito e di bassa qualità.
Gli oppioidi restano i farmaci migliori nel controllo del dolore da cancro ma ci sono molte barriere psicologiche ancora da superare per utilizzarli al meglio.  Medici e pazienti devono superare ancora dubbi sulla tollerabilità, la dipendenza e gli effetti collaterali. Servono, quindi, anche interventi educativi mirati a fornire maggiori informazioni per aumentare l’aderenza ai piani terapeutici nei pazienti.

In conclusione, la gestione del dolore da cancro è complessa e multifattoriale ma un esame approfondito sull’origine precisa del dolore può aiutare a selezionare la migliore terapia per un determinato paziente. Mancano, comunque, studi rigorosi e specifici sul dolore da cancro che approfondiscano l’applicabilità di molte delle tecniche illustrate in questo lavoro e soprattutto medici del dolore, delle cure palliative ed oncologi dovrebbero lavorare insieme per raggiungere la miglior gestione del dolore nei malati di cancro.

Emilia Vaccaro

Wilson J et al. Recent advances in cancer pain management. F1000 Prime Reports 2014 6:10.
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