Risposta al trattamento con bisfosfonati, ecco i fattori predittori nei pazienti con CRPS-I

Quali sono i fattori predittori di risposta al trattamento con farmaci bisfosfonati in pazienti con sindrome dolorosa regionale complessa di tipo I (CPRS I)? E' la domanda che si sono posti il prof. Massimo Varenna e altri specialisti del Dipartimento di Reumatologia dell'Istituto Gaetano Pini di Milano in un lavoro pubblicato sulla rivista Pain Medicine. A seguito di un'accurata analisi retrospettiva i ricercatori hanno evidenziato che la malattia precoce, la frattura quale evento scatenante e la malattia in "fase calda" sono i principali predittori di risposta la trattamento.

Quali sono i fattori predittori di risposta al trattamento con farmaci bisfosfonati in pazienti con sindrome dolorosa regionale complessa di tipo I (CPRS I)? E’ la domanda che si sono posti il prof. Massimo Varenna e altri specialisti del Dipartimento di Reumatologia dell’Istituto Gaetano Pini di Milano in un lavoro pubblicato sulla rivista Pain Medicine.

A seguito di un’accurata analisi retrospettiva, i ricercatori hanno evidenziato che la malattia precoce, la frattura quale evento scatenante e la malattia in “fase calda” sono i principali predittori di risposta la trattamento.

La sindrome regionale dolorosa complessa di tipo I è una grave e invalidante malattia in cui il dolore la fa da padrone, insieme ad altre caratteristiche come tumefazione, instabilità vasomotoria, e un’alterata sensibilità.
Negli ultimi anni le ricerche hanno prodotto nuove conoscenze circa i meccanismi che causano e sostengono la malattia e sono state proposte numerose possibilità terapeutiche sulla cui effettiva validità, però, si conosce ancora poco. Non esiste un consenso condiviso sulla gestione terapeutica ottimale del paziente.
Le possibilità terapeutiche oggi disponibili sono diverse e comprendono farmaci analgesici e anti-infiammatori, oppiacei, calcitonina, anticonvulsivanti, antidepressivi, anestetici locali e per via endovenosa (L.V.), stimolazione transcutanea elettrica dei nervi  (TENS), terapia occupazionale, fisioterapia, medicina riabilitativa e terapie psicologiche.
I farmaci appartenenti alla classe dei bisfosfonati hanno accumulato negli anni evidenze di validità nel controllare il dolore, l’infiammazione locale e la disabilità, migliorando la qualità della vita di questi pazienti.
Rimangono però aperte alcune questioni; ad esempio, esistono sottogruppi di pazienti che potrebbero rispondere meglio al trattamento con bisfosfonati?
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare se l'efficacia della terapia infusiva con bisfosfonati nei pazienti con CRPS-I fosse influenzata da variabili relative al paziente e/o caratteristiche della malattia.
A tal fine è stata eseguita un’analisi retrospettiva di pazienti con diagnosi di CRPS-I che negli ultimi cinque anni si erano rivolti al Day Hospital di Reumatologia dell’Ospedale G. Pini di Milano  per ricevere il trattamento infusionale a base di bisfosfonati.
I pazienti inizialmente reclutati per lo studio sono stati 398, di questi 33 sono stati subito scartati perché aventi patologie differenti dalla CRPS-1; dei 365 con diagnosi confermata, 171 avevano documentazione medica incompleta (i criteri di Budapest del 2007 non erano stati esaurientemente valutati prima e dopo il trattamento; questi criteri sono stati utilizzati in ragione del fatto che ormai.
Sono stati, infine, valutati 194 pazienti trattati con bisfosfonati (42 con clodronato, 45 con pamidronato, 107 con neridronato).
Ricordiamo che l’unico farmaco approvato per questa indicazione in tutto il mondo (trattamento dell’algodistrofia o CRPS-I) è il neridronato (per l’Italia G.U. n.28 suppl. ordinario n.10 del 4 febbraio 2014).
I pazienti trattati con clodronato hanno ricevuto infusioni del farmaco alla dose di 300mg al giorno per 10 giorni consecutivi; quelli trattati con pamidronato hanno ricevuto infusioni da 60mg, 4 somministrazioni ogni tre giorni; infine i pazienti trattati con neridronato hanno ricevuto 100mg del farmaco ogni tre giorni per quattro volte infusioni. 

Il primo giorno di trattamento e 40 giorni dopo l’ultima infusioni, i pazienti sono stati valutati secondo i criteri Budapest 2007.
Il sottotipo clinico, cioè fase "calda" o fase "fredda" della malattia, è stata definita al basale valutando la differenza di temperatura tra l'arto interessato e quello controlaterale.
E’ stato, quindi, chiesto ai pazienti di esprimere un giudizio sull’efficacia del trattamento attraverso un punteggio a 4 punti per il sollievo dal dolore (efficacy verbal score-EVR in cui 0 rappresenta l’assenza di miglioramenti e 3 l’assenza di dolore e, quindi, un’ottima efficacia terapeutica sul dolore).
Un paziente veniva definito “responder” quando i seguenti criteri erano contemporaneamente soddisfatti: 1) La CRPS-I non poteva più essere diagnosticata in base ai criteri Budapest 2007 per scopo clinico (tre sintomi e due segni); 2) l’EVS era maggiore di 2; 3) il paziente aveva interrotto l’assunzione di analgesici o altri farmaci per il controllo del dolore.
Al termine dell’analisi statistica i risultati hanno evidenziato che tra i 194 pazienti inclusi nell'analisi, l'età media al momento della diagnosi di CRPS-I era di 57.1±12.9 anni, con un maggior numero di donne (122, 62,9%) e con età media al momento della diagnosi che non differiva tra i uomini e donne (p=0.28). 

La durata della malattia ha mostrato un valore mediano di quattro mesi ( IQR: intervallo interquartile=2-6). 
E’ stata più spesso colpita l’estremità inferiore (piede) rispetto all’ arto superiore (mano), con 119 pazienti che mostravano un interessamento del piede (61.3%) e 75 (38.7%) della mano.
L'evento più comune che ha scatenato la malattia è risultata la frattura, come riferito da 83 pazienti (42,8%), seguita da un trauma senza frattura (contusione/distorsione), che è stato identificato come l'evento scatenante da 43 pazienti (22,1%). 
Ventotto pazienti (14,4%) hanno sviluppato la malattia dopo un intervento chirurgico. Per 11 pazienti (5,7%), la storia clinica faceva riferimento a diversi eventi riconosciuti come predisponenti (infarto del miocardio, emiparesi, herpes zoster, ecc).
In 142 pazienti (73,2%), la CRPS-I è stata valutata dal medico come "calda", mentre in 31 casi (16,0%) la malattia è stata descritta come "fredda".

“La scintigrafia è una metodica che ci permette di valutare se il paziente è in uno stadio di malattia ancora trattabile con i bisfosfonati oppure no-ha precisato ai microfoni di Pharmastar il prof. Massimo Varenna. Se infatti, il paziente durante tale esame è in grado ancora di captare allora è il caso di trattarlo, altrimenti no perché vuol dire che il farmaco localmente non arriva più o comunque non raggiunge delle concentrazioni adeguate a fini curativi . Ricordiamo che la scintigrafia ci da l’esatta localizzazione del bisfosfonato perché il carrier ha del tecnezio che è un bisfosfonato”.
Centrotrentanove pazienti (71,6%) sono stati considerati "responders", mentre 55 (28,4%) sono stati definiti come "non-responders".
La percentuale di responder è stata rispettivamente del 64% (27 pazienti) per il clodronato, 71% (32 pazienti) per il pamidronato, e 75% (80 pazienti) per il neridronato.
Come ha sottolineato il prof. Varenna: “La strategia di trattamento con i bisfosfonati è la terapia, che tramite alcune metanalisi, ha le dimostrazioni più valide in assoluto in termini di efficacia. Questo nostro studio puntualizza quando è il caso di adoperare questi farmaci e quando questi farmaci non hanno delle aspettative di successo. Questo in ragione del fatto che la sindrome algosdistrofica è una malattia che  cambia nel tempo; da una prima fase iniziale acuta in cui ci sono segni infiammatori e dove i bisfosfonati hanno grandi probabilità di funzionare, si passa,  nell’arco di mesi, a una situazione di malattia cronica. In questa seconda fase le dinamiche patogenetiche hanno una connotazione completamente diversa, la malattia in questa fase non risponde più ai bisfosfonati. Un paziente ammalato da un anno e mezzo-due non risponde più ai bisfosfonati, mentre i pazienti in fase iniziale rispondono”.
I pazienti responder hanno mostrato una durata della malattia significativamente più breve rispetto ai responder (mediana = 3 mesi, IQR = 2-5; vs mediana= 5 mesi, IQR = 3-8; p=0.0001).
“ I bisfosfonati-ha aggiunto il prof. Varenna- sono i farmaci più efficaci in assoluto sulla CRPS-I, fatto salvo che io tratti la malattia nel momento in cui la malattia risponde. I parametri di risposta al trattamento, identificati nello studio, sono la fase “calda” della malattia e la durata di malattia che governano le probabilità che la malattia risponda”.
“Secondo punto chiave-ha continuato il prof. Varenna- è che il farmaco con una minore percentuale di risposta è il clodronato. Lo studio non evidenzia una differenza significativa tra i tre farmaci, ma quando si parla di clodronato ci si riferisce allo studio che io pubblicai nel 2000 e, quindi, con il farmaco somministrato in vena alla dose di 300 mg tutti i giorni per 10 giorni consecutivi.  Non esiste alcun riscontro da studi clinici di efficacia per il clodronato somministrato a schemi terapeutici diversi, per via intramuscolare”.
Nel gruppo responder, il sottotipo di malattia “caldo” era più frequente (79,8%) rispetto ai non-responder (56,4%,; p=0.0001); viceversa, una malattia “fredda” era più frequentemente osservata nei pazienti non responder (32,7%) rispetto ai  pazienti responder (9,3%, p <0,05).
Nessun paziente ha presentato gravi effetti collaterali legati al farmaco (per esempio, osteonecrosi della mandibola o fratture atipiche).
I risultati di questo studio suggeriscono che i pazienti affetti da CRPS-I in stadio precoce di malattia, con un sottotipo “caldo”e una  frattura come evento predisponente potrebbero essere più sensibili al trattamento con bifosfonati per via endovenosa, indipendentemente da età, sesso e localizzazione di malattia. 

Varenna M. et al. Predictors of Responsiveness to Bisphosphonate Treatment in Patients with Complex Regional Pain Syndrome Type I: A Retrospective Chart Analysis. Pain Med. 2016 Sep 20. pii: pnw207.
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