Sicurezza degli antinfiammatori non steroidei, cosa sappiamo?

Gli antinfiammatori non steroidei sono sicuri a livello cardiovascolare, gastrointestinale e renale? E' la domanda a cui hanno cercato di rispondere pi¨ gruppi di ricerca negli ultimi mesi mostrando come l'insorgenza degli eventi avversi in questi organi ed apparati dipende dallo stato di salute del paziente e quindi dall'eventuale presenza di comorbiditÓ, dalla dose utilizzata e dai tempi di trattamento e che il medico ad oggi deve prescrivere il farmaco dopo un'attenta analisi del singolo caso.

Gli antinfiammatori non steroidei sono sicuri a livello cardiovascolare, gastrointestinale e renale? E’ la domanda a cui hanno cercato di rispondere più gruppi di ricerca negli ultimi mesi mostrando come l’insorgenza degli eventi avversi in questi organi ed apparati dipende dallo stato di salute del paziente e quindi dall’eventuale presenza di comorbidità, dalla dose utilizzata e dai tempi di trattamento e che il medico ad oggi deve prescrivere il farmaco dopo un’attenta analisi del singolo caso.

Come mostrato da una recente review di Pepine e Gurbel nei pazienti con alto rischio cardiovascolare bisogna evitare l’uso di FANS o comunque limitarlo a brevi periodi alle dosi più basse.

Questa review fa un’analisi accurata dei dati dello studio PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen or Naproxen) concludendo che è difficile dare una risposta definitiva sulla sicurezza dei FANS anche se i dati del lavoro parlano comunque di un rischio basso con tutti i farmaci alle dosi usuali. La raccomandazione per i medici è di considerare il singolo paziente, i suoi fattori di rischio soprattutto considerando i problemi cardiovascolari, prima di prescrivere un antinfiammatorio non steroideo.

Lo studio PRECISION, di non inferiorità, ha confrontato gli effetti collaterali cardiovascolari dovuti all’utilizzo di celecoxib rispetto ad altri FANS comunemente usati, ibuprofene e naprossene.
Lo studio ha interessato 923 centri in tutto il mondo reclutando pazienti con osteoartrosi o artrite reumatoide con età superiore ai 18 anni in trattamento cronico con FANS; i pazienti avevano avuto problemi cardiovascolari durante l’utilizzo di questi farmaci o avevano fattori di rischio per malattie CV. Le dosi utilizzate di farmaco erano le seguenti: celecoxib 100-mg due volte al giorno (bid) per OA e fino a 200mg bid per RA, ibuprofene 600-800mg tid (tre volte al giorno) oppure naprossene 375-500mg bid.

I principali risultati comprendevano l’insorgenza per la prima volta di eventi avversi maggiori cardiovascolari (MACE), eventi gastrointestinali, eventi renali e mortalità.
I risultati hanno mostrato che i partecipanti al sottogruppo OA avevano un rischio significativamente ridotto di MACE confrontando celecoxib con ibuprofene (HR 0,84, IC 95% 0,72 - 0,99), ma nessuna differenza significativa rispetto a celecoxib a naprossene.

Nel sottogruppo RA, il confronto tra celecoxib vs ibuprofene e celecoxib vs naprossene per eventi MACE ha rivelato un HR di 1,06 (95% CI 0,69 - 1,63) e 1,22 (95% CI 0,78-1,92), rispettivamente.

L'HR per eventi gastrointestinali nell'OA confrontando celecoxib con ibuprofene era 0,68 (IC 95% 0,51 - 0,91) e con naprossene era pari a 0,73 (IC 95% 0,55 - 0,98). Confronti duplicati in pazienti con RA hanno rivelato HR di 0,48 (IC al 95% 0,22 - 1,07) e 0,54 (IC 95% 0,24 - 1,24), rispettivamente.
In pazienti con OA, il confronto tra celecoxib e ibuprofen per il rischio di eventi renali mostrava una HR di 0,58 (IC 95% 0,40-0,82). Nel gruppo RA, celecoxib era associato a mortalità significativamente inferiore rispetto al naprossene (HR 0,47, IC 95% 0,25 - 0,88).

Questi dati mostrano come celecoxib a dosaggi approvati ha prodotto un quadro di rischio per eventi avversi cardiovascolare, gastrointestinale e renale simile o inferiore a ibuprofene e naprossene in pazienti con OA e RA.

Un recente studio pubblicato su Pharmacoepidemiology and Drug Safety ha confermato che i comuni FANS sono associati a un aumento del rischio di infarto miocardico (IM) ma anche qui ritorna in ballo il tempo di utilizzo di questi farmaci. Il rischio nel caso di celecoxib sembra dipendere dall'uso continuo del farmaco per più di 30 giorni, mentre per l'ibuprofene, il rofecoxib, il diclofenac e il naprossene, un rischio aumentato di IM sembra presentarsi entro 7 giorni dall'uso.

In quest’ultimo studio, che ha come primo autore Bally è stata esaminata l’associazione temporale tra l’utilizzo di alcuni FANS e l’insorgenza di infarto del miocardio.
In particolare la coorte era composta da 233.816 anziani tra cui si erano verificati 21.256 casi acuti di infarto miocardico. Sono stati riscontrati numerosi casi correlati all’aumento della dose con l'uso corrente di tutti i FANS.

In modelli che non tenevano conto della durata d'uso, sono stati calcolati i seguenti OR (IC 95%) relativi a chi assumeva il farmaco giornalmente rispettoa chi non lo assumeva: celecoxib 200 mg: 1,16 (1,10, 1,22), diclofenac 150 mg: 1,59 (1,38, 1,84), ibuprofene 1200 mg: 1,42 (1,17, 1,74), naprossene 750 mg: 1,38 (1,21, 1,58) e rofecoxib 25 mg: 1,54 (1.43, 1.66).

Modelli di esposizione cumulativa ponderata hanno confermato che tutti i FANS, incluso il naprossene sono associati a un aumentato rischio di infarto miocardico e hanno suggerito che dosi somministrate fino a 3 settimane per rofecoxib, ibuprofene e naprossene e fino a 75 giorni per diclofenac e celecoxib possono contribuire ad aumentare il rischio di infarto miocardico. Tuttavia, il rischio collegato a celecoxib sembra richiedere un uso continuativo per più di 30 giorni, mentre per altri FANS, si verifica un aumento del rischio di IM entro 7 giorni di uso assiduo.

In conclusione, il rischio cardiovascolare, gastrointestinale e renale è abbastanza simile tra i principali FANS. Prima della prescrizione di un antinfiammatorio non steroideo il medico deve tener conto dei fattori di rischio dello specifico paziente, delle sue condizioni di salute e se a rischio cardiovascolare prescrivere la dose più bassa efficace per il minor tempo possibile.

Bally M., et al. Risk of acute myocardial infarction with real-world NSAIDs depends on dose and timing of exposure. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018 Jan;27(1):69-77.
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Solomon DH., et al.Differences in Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Patients with Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis: A Randomized Clinical Trial. Arthritis Rheumatol. 2017 Dec 20.
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Pepine CJ, Gurbel PA. Cardiovascular safety of NSAIDs: Additional insights after PRECISION and point of view. Clin Cardiol. 2017 Dec 16.
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