Sindrome da dolore regionale complesso, scarsa efficacia delle immuglobuline iv a basso dosaggio

Il trattamento con immunoglobuline intravenose a basso dosaggio (IVIg) non č pių efficace del placebo nei pazienti con sindrome da dolore regionale complesso (CRPS). E' quanto emerge da uno studio pubblicato su Annals of Internal Medicine.

Il trattamento con immunoglobuline intravenose a basso dosaggio (IVIg) non è più efficace del placebo nei pazienti con sindrome da dolore regionale complesso (CRPS). E’ quanto emerge da uno studio pubblicato su Annals of Internal Medicine.

La sindrome da dolore regionale complesso (CRPS) è una condizione rara di dolore cronico (prevalenza di popolazione, meno di 1 su 2000) che si verificano dopo trauma negli arti distali. La CRPS è una patologia debilitante caratterizzata da dolore severo, continuo e bruciante, spesso presente ad una estremità, in seguito a una lesione o ad un intervento chirurgico. È una delle condizioni più dolorose che un paziente possa provare.

Ancora oggi questa patologia non ha una terapia approvata da FDA o EMA; per tale motivo è presente la chiara necessità di un'opzione terapeutica efficace, che risponda a questa necessità medica.
L'eccessivo dolore è accompagnato da una modifica nel colore della pelle, nella temperatura e/o da gonfiore/edema. È un dolore persistente ed è classificato come la forma più grave di dolore cronico presente oggi nel McGill Pain Index. La CRPS porta alla perdita di funzionalità fisica e può risultare in una disabilità significativa e, talvolta, permanente.

"La maggior parte dei pazienti-hanno sottolineato gli autori-migliora spontaneamente, ma il 15% ha ancora sintomi 1 anno dopo l'inizio del trattamento con una qualità di vita tra le peggiori considerando pazienti con qualsiasi condizione medica e con prognosi scarsa".
"Attualmente abbiamo molto poco da offrire a questi pazienti, per quanto riguarda interventi per ridurre il loro dolore", ha detto il dottor Goebel. "In realtà, non esistono trattamenti farmacologici basati sull’evidenza che possono ridurre il dolore nei pazienti con questa condizione dopo 1 anno di trattamento".

Dopo un'osservazione casuale, i ricercatori hanno condotto uno studio osservazionale e un piccolo studio randomizzato che mostra come IVIg a basse dosi hanno ridotto significativamente i punteggi di dolore nei pazienti con questa condizione, incoraggiandoli a confermare l'efficacia in una popolazione più grande.
Tra agosto 2013 e ottobre 2015, 111 pazienti sono stati iscritti a sette centri di gestione del dolore negli Stati Uniti per la fase 3 di LIPS (Low-Dose Immunoglobulin in Longstanding Complex Regional Pain Syndrome).

Il trial controllato randomizzato è stato effettuato su pazienti adulti con CRPS e ha mostrato che coloro che avevano ricevuto due infusioni di IVIg alla dose di 0,5 g/kg di peso corporeo per 6 settimane non avevano una riduzione significativa del dolore rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo.

Anche i punteggi di interferenza e qualità della vita (QOL) non differivano significativamente tra i due gruppi di trattamento.
I partecipanti, tutti con CRPS da moderata a grave da 1 a 5 anni, sono stati assegnati a caso per ricevere IVIg a 0,5 g/kg di peso corporeo al basale e al 22°giorno (n=55; 63% donne; età media, 44 anni) o placebo visivamente indistinguibile dello 0,1% di albumina in soluzione salina (n=56; 75% donne; età media, 41 anni).

L'endpoint primario era l'intensità del dolore medio nelle 24 ore sulla scala numerica di 11 punti, registrato tutti i giorni per 6 settimane.
I risultati hanno mostrato che il gruppo di trattamento attivo aveva un punteggio medio di intensità del dolore di 7,2 punti (deviazione standard [SD], 1,3) contro 6,9 punti (SD, 1,5) per il gruppo placebo.

La differenza media aggiustata tra il gruppo era di 0,27 (intervallo di confidenza del 95%, da -0,25 a 0,80; p=0,3), che escludeva la prespecificata differenza clinicamente importante di -1,2.
Inoltre, il 68% del gruppo IVIg e il 66% del gruppo placebo avevano punteggi più bassi del dolore e rispettivamente 1 e 3 membri del gruppo avevano una riduzione del dolore del 30%, mentre solo un membro del gruppo placebo aveva una riduzione del dolore al 50%.

I risultati secondari sono stati i punteggi di interferenza del dolore sul Brief Pain Inventory (BPI) e punteggi sul questionario 5-dimensionale Euro-QOL a 5 dimensioni (EQ-5D-5L).
Al basale, entrambi i gruppi di trattamento avevano un punteggio medio di circa 7,3 sul BPI. Dopo 6 settimane, i punteggi di interferenza del dolore sono diminuiti a 7,24 (SD, 1,54) e 6,89 (SD, 2,08) per i soggetti che avevano ricevuto rispettivamente IVIg a basso dosaggio e placebo, che non erano significativamente diversi.

Il punteggio medio di base sull'EQ-5D-5L è stato di circa 0,33 per entrambi i gruppi. A 6 settimane, i punteggi sono risultati nettamente differenziati 0,41 (SD, 0,27) e 0,37 (SD, 0,29) per ciascun gruppo, rispettivamente.
In questa fase accecata, 1 paziente in ogni gruppo di trattamento ha avuto un grave evento avverso (SAE). Il paziente che ha ricevuto IVIg ha avuto gravi mal di testa e il paziente che aveva ricevuto placebo ha avuto gravi mal di testa e vomito.

"Dopo le osservazioni in piccoli studi, siamo rimasti molto sorpresi di vedere che in questo studio il trattamento non funzionava", ha dichiarato Andreas Goebel, autore principale dello studio, dell’Istituto di Ricerca sul Dolore, Istituto di Medicina Traslatoriva, Università di Liverpool, UK.
In una fase di estensione aperta facoltativa di 6 settimane, 4 pazienti che avevano ricevuto IVIg a bassa dose avevano avuto un SAE.

"I nostri risultati non si estendono al trattamento con IVIg a pieno dosaggio, ad esempio un'infusione di 2 g/kg;  l'uso di albumina come placebo può anche confondere gli effetti del trattamento a causa della sua possibile attività nei disturbi immunitari-mediati. Tuttavia, sono necessarie tecnologie analgesiche alternative per consentire il trattamento di questa condizione spesso devastante".

"Penso che i risultati siano definitivi per il trattamento a basse dosi", ha aggiunto il dottor Goebel. " possiamo ancora guardare un trattamento ad alta dose, ma non abbiamo alcuna esperienza ".
In un'editoriale di accompagnamento, Frank Birklein, Università di Mainz, Germania e Claudia Sommer, Università di Würzburg, Germania, hanno sottolineato che sebbene questi risultati non sono affatto positivi, il perseguimento della terapia immunomodulatoria per i pazienti con CRPS non è sbagliato.

Nell’editoriale viene precisato come l'assenza di prove non deve essere equiparata a prove di assenza. Le ragioni del fallimento dell'efficacia possono dipendere dalla bassa dose utilizzata, mentre le malattie autoimmuni neurologiche vengono solitamente trattate con dosi 4 volte più elevate e che i modelli animali hanno suggerito che i mediatori immunitari possono sensibilizzare non solo i nocicettori periferici, ma anche i neuroni nocicettivi nel corno dorsale del midollo spinale, oltre la barriera sangue-cervello.

In conclusione, anche se in questo studio specifico non sono stati mostrati risultati di efficacia maggiori delle immunoglobuline rispetto al placebo, bisogna continuare gli studi con queste molecole nella CRPS anche se attualmente le IVIg non sono la prima scelta di farmaci da indagare negli studi futuri.

Goebel A. et al. Low-Dose Intravenous Immunoglobulin Treatment for Long-Standing Complex Regional Pain Syndrome: A Randomized Trial FREE

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