Sindrome da stanchezza cronica, ecco il possibile meccanismo alla base della mancanza di energia

Il blocco di un enzima metabolico chiave potrebbe spiegare la profonda mancanza di energia e di altri sintomi sperimentati dai pazienti affetti da encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS). E' quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata su Journal of Clinical Investigation Insight.

Il blocco di un enzima metabolico chiave potrebbe spiegare la profonda mancanza di energia e di altri sintomi sperimentati dai pazienti affetti da encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS). E’ quanto suggerisce una nuova ricerca pubblicata su Journal of Clinical Investigation Insight.
I risultati sono stati pubblicati online il 22 dicembre 2016, dal dr. Øystein Fluge, del Dipartimento di Oncologia e Fisica Medica presso Haukeland University Hospital, Bergen, in Norvegia, e i suoi colleghi.
La Sindrome da Stanchezza Cronica, o Sindrome da Fatica Cronica (CFS, Chronic Fatigue Syndrome) è un disturbo caratterizzato dalla fatica cronica persistente per almeno 6 mesi e di una serie di sintomi piuttosto eterogenei fra loro. La sindrome colpisce prevalentemente le donne e ha un'incidenza stimata tra 0,4% e 1%.

Molti sintomi sono comuni alla Fibromialgia e le due patologie spesso si sovrappongono. Nella maggior parte dei casi, le persone affette da questa patologia perdono la capacità di svolgere le normali mansioni quotidiane, lavorative e di studio, si ritrovano escluse dalla vita sociale e questo isolamento può portare ad ulteriori gravi conseguenze.

Recenti documentazioni internazionali raccomandano di non parlare di CFS, ma di Encefalomielite Mialgica (ME), fisiopatologia sottostante alla Sindrome da Stanchezza Cronica e malattia riconosciuta dall'OMS.
Sappiamo da una vasta letteratura che il metabolismo energetico cellulare è anormale nei pazienti con ME/CFS. Questo studio entro nel dettaglio di un meccanismo specifico.
Lo studio ha incluso 200 pazienti con ME/CFS, come definito dalle Direttive 2003 del Canadian Consensus, che richiede il sintomo di malessere post sforzo fisico come segno distintivo, tra gli altri, per fare la diagnosi di ME/CFS.
Gli autori hanno confrontato le concentrazioni sieriche di 20 amminoacidi standard  tra 200 pazienti con ME/CFS e 102 pazienti sani di controllo.
Nei pazienti con ME/CFS, c'è stata una riduzione specifica di aminoacidi che riforniscono il metabolismo ossidativo, che punta alla compromissione funzionale della piruvato deidrogenasi (PDH), un enzima chiave per la conversione dei carboidrati in energia.
La compromissione della PDH può causare lo switch delle cellule al consumo di combustibili alternativi, causando una carenza improvvisa di energia nei muscoli e un accumulo di lattato, vissuta dai pazienti come una sensazione di bruciore nei loro muscoli dopo uno sforzo anche minimo.
"Credo che in questo momento i nostri dati in primo luogo ci dicono qualcosa sulla malattia ME/CFS. I nostri risultati indicano una funzione alterata del complesso enzimatico PDH, con conseguente flusso ridotto di piruvato al ciclo degli acidi tricarbossilici (TCA)” ha sottolineato il dr. Fluge.
Gli autori hanno sottolineato che in questi pazienti si accumula maggiore acido lattico anche per uno sforzo limitato, e non vi è un uso compensativo di substrati alternativi per alimentare il ciclo TCA. Quindi, i risultati indicano un’alterazione della funzione mitocondriale complessa PDH, probabilmente indotta dal sistema immunitario.
Il modello, se corretto, ha implicazioni sul’ attività fisica per questi pazienti. "Sulla base dei risultati dello studio, possiamo capire il motivo per cui i pazienti devono rimanere a riposo, riducendo al minimo la carenza di energia e riducendo i sintomi causati dall’ accumulo di acido lattico. Il valore del fare esercizio dovrebbe, tuttavia, non essere sottovalutato, e bisognerebbe valutare il livello di attività tollerato in base alla gravità della malattia” hanno aggiunto i ricercatori.
Il dr. Fluge ha precisato, "La capacità di un paziente ME / CFS nel gestire l'esercizio fisico è molto individuale. In generale, penso che i medici devono ascoltare attentamente i pazienti, e trovare il livello ottimale di attività attraverso la stimolazione, per evitare un crollo con l'aumento del sintomo principale risultante che può durare per settimane e mesi. "
Il dr. Fluge e colleghi hanno trovato risultati diversi tra donne e uomini. Rispetto ai pazienti di controllo, le 162 donne con ME/CFS nel campione avevano livelli inferiori di sei aminoacidi specifici (isoleucina, leucina, lisina, fenilalanina, triptofano e tirosina) che entrano nel percorso di ossidazione come acetil-CoA, che alimenta notevolmente il ridotto il ciclo TCA direttamente e indipendentemente da PDH (p
Al contrario, i 38 uomini con ME/CFS avuto lievi ma insignificanti riduzioni della tirosina nel siero e della fenilalanina rispetto ai pazienti di controllo, ma aveva anche concentrazioni significativamente elevate di 3-metilistidina, un marker del catabolismo proteico endogeno (p=0,003 rispetto agli uomini sani). Tale differenza non è stata vista nelle donne.
Una spiegazione per questo, sottolineato dal dr. Fluge è stata: “I maschi usano il tessuto muscolare come fonte di aminoacidi, mentre le femmine, che hanno meno massa muscolare, preferenzialmente utilizzano aminoacidi liberi nel siero come combustibile”.
Tuttavia, ha aggiunto, "la perdita di valore del PDH sembra essere lo stesso in entrambi i sessi, senza alcuna differenza di genere nella up-regolazione dell’ mRNA per gli inibitori PDH PDK1, PDK2, PDK4, e SIRT4 nelle cellule mononucleari del sangue periferico dei pazienti ME/CFS ".
Implicazioni per il trattamento?
La maggior parte dei 200 pazienti in questo studio sono i partecipanti in uno dei due studi in corso: RituxME e CycloME, che il dottor Fluge, il suo collega Olav Mella, MD, e il loro team stanno conducendo.
Sia il dr Fluge che il dottor Mella sono oncologi, e per caso hanno notato che quando hanno somministravano rituximab in pazienti con linfoma con ME/CFS, i sintomi di fatica dei loro pazienti diminuivano. Successivamente hanno condotto un piccolo studio controllato con placebo, randomizzato, che sembrava confermare l'osservazione.
Visto che questo studio, chiamato RituxME, mostra un risultato positivo, adesso è importante capire se c’è  un legame tra la risposta immunitaria disturbata e il metabolismo energetico alterato. Gli autori ipotizzano che in un sottogruppo di pazienti, ci sia una risposta disturbata da autoanticorpi.
In conclusione, in questo studio gli autori hanno evidenziato che la mancanza di energia osservata nei pazienti con sindrome da stanchezza cronica è molto probabilmente dovuto a deficit nella piruvato deidrogenasi, un enzima chiave per la conversione dei carboidrati in energia.

Fluge Ø et al. Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2016 Dec 22;1(21):e89376. doi: 10.1172/jci.insight.89376.
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