Farmaci agonisti dei recettori degli oppioidi possono alleviare i sintomi dei pazienti affetti da sindrome della gambe senza riposo anche in pazienti con malattia severa. E’ quanto emerge da studi clinici e breve e lungo termine analizzati in una recente revisione sistematica della letteratura pubblicata su Sleep Medicine.
Gli agonisti dei recettori oppioidi sono noti per alleviare i sintomi nella sindrome delle gambe senza riposo (RLS). In questi sintomi rientrano gli eventi sensoriali e motori, così come il miglioramento del sonno.
I meccanismi di azione degli oppioidi nella RLS sono ancora oggetto di speculazione. 
Il meccanismo con cui gli oppioidi endogeni contribuiscono alla fisiopatologia di questo disturbo poligenico, in cui rientrano un certo numero di varianti, compresi fattori di sviluppo, rimane sconosciuto.
In questa revisione della letteratura gli autori hanno descritto una sintesi della modalità cellulare di azione della morfina e del suo antagonista (parziale) naloxone attraverso i recettori dell’alfa-Amino-3-Idrossi-5-Metil-4-isoxazolone propionato (AMPA) e il coinvolgimento dell'attivazione delle spine dendritiche.
Noi abbiamo riassunto i concetti principali che emergono dalla revisione della letteratura.
Innanzitutto, gli oppioidi sono il trattamento di prima linea in molte malattie e condizioni caratterizzate da dolore acuto o cronico e sono stati, quindi, utilizzati in entrambe le condizioni di dolore negli ultimi 40 anni.
L’addiction, la dipendenza, e la tollerabilità degli oppiacei mostrano un'ampia variabilità interindividuale e la risposta agli oppioidi è influenzata da una complessa combinazione di fattori genetici, molecolari e fenotipici.
Anche se diversi studi hanno ormai affrontato il trattamento con oppioidi nella RLS, l’iperalgesia come complicanza del trattamento con oppioidi a lungo termine, o l’interazione oppioidi-oppioidi non hanno ricevuto molta attenzione fino ad ora. 
Gli oppioidi terapeutici possono agire non solo sui recettori degli oppioidi, ma anche tramite l'istamina o (NMDA) N-metil- D-aspartato.
In pazienti con sindrome delle gambe senza riposo, uno dei pochi studi investigativi sugli oppioidi ha evidenziato che eventuali regioni cerebrali coinvolte nella gravità dei sintomi della RLS sono simili a quelle note per essere coinvolte nel dolore cronico, come il sistema di dolore mediale (talamo mediale, amigdala, caudato nucleo, giro del cingolo anteriore, corteccia insulare, e corteccia orbitofrontale).
I risultati di questo studio con tomografia a emissione di positroni con la diprenorfina hanno suggerito che più grave è la RLS, maggiore è il rilascio di oppioidi endogeni. 
Dal 1993, quando è stato eseguito il primo studio controllato (di piccole dimensioni) con ossicodone nella RLS, gli oppioidi sono stati considerati un efficace terapia off-label nei pazienti con grave RLS.
Un recente studio ha dimostrato l'efficacia di una combinazione di ossicodone / naloxone a rilascio prolungato in pazienti con grave RLS come terapia di seconda linea, con un dosaggio medio di 10/5 mg due volte al giorno (differenza media del punteggio dell’International Restless Legs Syndrome Study Group Rating Scale (IRLS) tra i gruppi a 12 settimane: 8,15), ed ora è stato concesso in licenza come la prima terapia a base di oppioidi in Europa. 
In conclusione, hanno precisato gli autori nello studio, gli attuali risultati degli studi a breve e lungo termine e gli studi con oppioidi incoraggiano l'uso di questi farmaci per la loro efficacia nell’alleviare i sintomi nei pazienti con grave RLS.
Trenkwalder C. et al. Pain, opioids, and sleep: implications for restless legs syndrome treatment. Sleep Med. 2016 Nov 5. pii: S1389-9457(16)30238-6. doi: 10.1016/j.sleep.2016.09.017. 

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