Stop al dolore acuto post chirurgico, grazie a un nuovo ligando del recettore mu degli oppioidi in sperimentazione clinica

Dolore

Parliamo di una nuova molecola e di un nuovo meccanismo d'azione contro il dolore post operatorio, attualmente in fase II di sperimentazione clinica. E' stato da poco pubblicato su Pain un articolo in cui l'oliceridina è in grado di produrre una profonda analgesia in caso di dolore moderato-severo dopo intervento di bunionectomia (chirurgia per l'alluce valgo). Come sottolineano gli autori, questo dato suggerisce che il meccanismo di attivazione delle proteine G collegate ai recettori mu degli oppioidi (alla base dell'azione dell'oliceridina) è un target promettente per lo sviluppo di nuovi analgesici.

Parliamo di una nuova molecola e di un nuovo meccanismo d’azione contro il dolore post operatorio, attualemte in fase II di sperimentazione clinica . E’ stato da poco pubblicato su Pain un articolo in cui l’oliceridina è in grado di produrre una profonda analgesia in caso di dolore moderato-severo dopo intervento di bunionectomia (chirurgia per l’alluce valgo). Come sottolineano gli autori, questo dato suggerisce che il meccanismo di attivazione delle proteine G collegate ai recettori mu degli oppioidi (alla base dell’azione dell’oliceridina) è un target promettente per lo sviluppo di nuovi analgesici.
L'efficacia degli oppioidi convenzionali può essere limitato da eventi avversi (EA). 
Oliceridina (TRV130) è strutturalmente un nuovo ligando parziale del recettore mu degli oppioidi che attiva la proteina G di segnalazione con minimo reclutamento della beta-arrestina. 
Questa nuova molecola si lega al recettore mu in maniera analoga alla morfina ma senza attuare i cambiamenti nel recettore e, quindi, sulla superficie della membrana che determinano l’attivazione della beta-arrestina. Tale attivazione è infatti collegata a depressione respiratoria e della funzione gastro-intestinale (costipazione) oltre a tolleranza analgesica che si possono avere col trattamento con morfina.
Da un mese questa molecola ha ricevuto la designazione Fast Track dall’FDA per la gestione del dolore acuto post operatorio da moderato a severo e a breve inizieranno gli studi clinici di fase 3.
Negli studi preclinici l’oliceridina si è dimostrata superiore alla morfina nell’induzione di una forte analgesia e in poco tempo.
La somministrazione è endovenosa, la molecola è in sviluppo attualmente in fase II, per il trattamento del dolore acuto da moderato a grave, nei casi in cui è preferibile la terapia endovenosa, con una particolare attenzione allo sviluppo clinico nel dolore postoperatorio acuto.
In questo studio di fase 2, randomizzato, con placebo e con controllo attivo, è stata studiata l'efficacia e la tollerabilità di tale molecola nel dolore acuto dopo bunionectomia.
E’ stato utilizzato un disegno di studio adattativo in cui 144 pazienti che avevano dolore da moderato a grave dopo bunionectomia sono stati randomizzati a ricevere oliceridina in doppio-cieco, con placebo, o morfina in una fase pilota. 
Dopo l'analisi della fase pilota, 195 pazienti sono stati randomizzati a ricevere double-dummy oliceridina 0.5, 1, 2, o 3 mg ogni 3 ore; placebo; o morfina per via endovenosa 4 mg ogni 4 ore. L'end point primario era la variazione media ponderata nel tempo nella scala numerica dell'intensità del dolore durante il periodo di trattamento di 48 ore.
Gli endpoint secondari includevano le valutazioni categoriche di sollievo dal dolore. Sono stati inoltre valutati sicurezza e la tollerabilità. 
I risultati hanno mostrato che l’oliceridina 2 e 3 mg ogni 3 ore, e la morfina 4 mg ogni 4 ore hanno prodotto statisticamente maggiori riduzioni medie dell'intensità del dolore rispetto al placebo per più di 48 ore (p <0.005).
Oliceridina a 2 e 3 mg ha prodotto un sollievo significativamente maggiore del dolore rispetto alla morfina (p <0,005) dopo la prima dose, in pochissimo tempo (5 minuti).
Inoltre, la nuova molecola non ha prodotto gravi eventi avversi, e ha mostrato una  tollerabilità simile alla morfina.
In conclusione, questo studio di fase II ha mostrato come l’oliceridina possa procurare sollievo dal dolore post operatorio per un lungo periodo e dopo pochi minuti dalla somministrazione quindi agendo molto più rapidamente della morfina, Come hanno sottolineato gli autori, il meccanismo di questa nuova molecola potrebbe portare in futuro allo sviluppo di nuovi analgesici con alto potere antidolorifico e pochi effetti collaterali.
Emilia Vaccaro


Viscusi, Eugene R et al. A randomized, phase 2 study investigating TRV130, a biased ligand of the μ-opioid receptor, for the intravenous treatment of acute pain. Pain: January 2016 - Volume 157 - Issue 1 - p 264–272. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000363
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