Dolore

Tanezumab, efficacia "non al top" nel dolore da metastasi ossee

L’anticorpo monoclonale tanezumab è più efficace del placebo nel controllo del dolore in pazienti con carcinoma osseo metastatico. Questo è quanto mostrato in uno studio clinico pubblicato sulla rivista Pain in cui gli autori evidenziano il non raggiungimento dell’endpoint principale dello studio ma sottolineano che questo farmaco potrebbe fornire ulteriore analgesia nei pazienti che stanno già assumendo oppioidi.

Finora, questo farmaco ha avuto una storia un po’ tribolata. Nel 2010, l’Fda aveva imposto a Pfizer, l’azienda che lo ha sviluppato,  uno stop parziale alla sviluppo clinico di tanezumab come farmaco anti-artrosi a causa di numerose segnalazioni di casi di sospetta osteonecrosi che avevano reso necessaria la protesizzazione articolare totale. Poi l’Fda aveva dato il via libera alla ripresa degli studi. Nuovo stop nel 2012 e nuovo semaforo verde nel 2015 alla ripresa dei trial. Nel frattempo, Pfizer si è alleata a Eli Lilly nello sviluppo del prodotto.

Il dolore è una componente che influenza molto la qualità della vita nei pazienti con carcinoma osseo metastatico.

Si stima che circa il 30%-50% dei pazienti con cancro provano dolore da moderato a grave, e che, nel 75%- 95% delle forme avanzate o metastatiche il dolore influenza il modo di vivere. Anche se il dolore deriva da numerose cause, le metastasi ossee sono la causa più comune di dolore da cancro che si verifica nel 60%-84% dei pazienti.

Gli oppioidi, comunemente utilizzati in questi casi, non sono del tutto efficaci e spesso hanno effetti collaterali significativi. Vi è quindi un bisogno insoddisfatto dello sviluppo di nuovi agenti per il trattamento di questo dolore.

Il fattore di crescita delle cellule nervose (NGF) svolge un importante ruolo nella segnalazione del dolore. In modelli animali con tumore osseo, specialmente di topo, è stato dimostrato come la terapia anti-NGF riduce il comportamento collegato al dolore e tale trattamento si è mostrato più efficace o equivalente alla terapia con morfina nella riduzione del comportamento collegato al dolore da cancro alla prostata o osseo.

Tanezumab, è un anticorpo monoclonale altamente selettivo e specifico per l’NGF e che ha dimostrato efficacia nel dolore cronico.
Tale molecola inibisce il legame dell’NGF sia alla TrkA che alla p75. Negli studi clinici, tanezumab somministrato una volta ogni 8 settimane ha significativamente ridotto il dolore e migliorato la funzione fisica e lo stato globale nei pazienti con osteoartrite e lombalgia cronica.

Per valutare il tanezumab come potenziale trattamento per il dolore oncologico è stato effettuato uno studio iniziale (NCT00545129; studio 1003), di fase 2 randomizzato, controllato con placebo.
L’obiettivo primario è stato quello di valutare l'efficacia analgesica di una singola dose endovenosa (iv) di 10 mg in pazienti con cancro e dolore cronico a causa di metastasi ossee. I pazienti erano in trattamento con oppioidi.

La fase 2 in aperto, cioè uno studio di estensione sulla sicurezza (NCT00830180; studio 1029) è stato condotto per valutare la sicurezza a lungo termine e l'efficacia di 10 mg per via endovenosa di tanezumab ogni 8 settimane.

I criteri di inclusione includevano: pazienti con carcinoma della prostata, cancro al seno, carcinoma renale, o mieloma multiplo con metastasi alle ossa, con dolore da moderato a severo per metastasi ossee.

L'endpoint primario di efficacia era il cambiamento dal basale alla settimana 6 nel dolore medio giornaliero, come misurato dalla scala NRS a 11 punti. Il dolore veniva registrato giornalmente su un diario elettronico.

Gli endpoint secondari comprendevano variazione dal basale alle settimane 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 16 nel punteggio del dolore peggiore; cambiamenti dal basale agli stessi intervalli di tempo (esclusa la settimana 6) nel dolore medio giornaliero e la percentuale di pazienti con una risposta (definita come una riduzione superiore al 30%, 50%, 70%, o 90% rispetto al dolore medio giornaliero basale).
I pazienti nello studio 1003 hanno ricevuto una singola iniezione endovenosa di 10 mg di tanezumab o placebo e sono stati seguiti fino a 16 settimane.

Alla settimana 8, i pazienti potevano iscriversi nello studio 1029 e ricevere 4 infusioni di 10 mg di farmaco ad intervalli di 8 settimane, con un follow-up a 40 settimane. Le valutazioni di sicurezza ha incluso gli eventi avversi e l’esame fisico e neurologico.

Gli studi 1003 e il 1029 sono stati condotti in 32 e 27 centri, rispettivamente, in Europa, Nord America, Sud America, America Latina e Asia.
Nel complesso, 59 pazienti sono stati randomizzati e trattati (placebo, n=30; Tanezumab, n=29).

Al primario endpoint dello studio 1003, con la media dei minimi quadrati (SE) è stata osservata una differenza di variazione alla settimana 6 rispetto al basale del dolore medio giornaliero tra farmaco e placebo di -0,26 (0.45;da -1.18 a 0.66) (p=0.569).

Nelle analisi secondarie che hanno valutato la differenza col placebo alla settimana 8 è stato osservato una differenza con la media dei minimi quadrati di -0.46 (0.43;  da -1.34 a 0.42) (p=0.292).
Dosi ripetute di tanezumab nello studio 1029 hanno determinato miglioramenti consistenti rispetto al basale dello studio 1003 nel dolore quotidiano medio giornaliero e peggiori punteggi del dolore.

Considerando le analisi in generale, i cambiamenti osservati nella variazione media (SE) sono rimasti al di sotto della linea di base per lo studio 1003 fino alla settimana 40 dello studio 1029, indicando miglioramenti di -1.27 (0.68) e -1,40 (0,65) per il dolore medio giornaliero e il peggiore dolore giornaliero, rispettivamente.

Le percentuali di pazienti che hanno riportato miglioramenti clinicamente significativi erano generalmente simili in tutto lo studio 1029; 13 su 30 (43,3%) e 11 su 30 (36,7%) pazienti hanno riportato miglioramento del dolore medio giornaliero superiore al 30% e al 50% rispettivamente, alla settimana 8.

L’incidenza degli effetti collaterali è stata simile tra pazienti dello studio 1003 e trattati con placebo (62.1% vs 60.0%). Il tipo di effetti collaterali era simile tra lo studio 1003 e 1029, primo tra tutti la nausea.

In  5 casi trattati col farmaco sono stati registrati AE gravi come problemi cardiaci e polmonari, infezioni del tratto urinario, prostatite emorragica mentre due casi gravi sono stati trovati anche nel gruppo placebo per infezione urinaria e progressione delle metastasi.

Nello studio 1029, il 56.1% dei pazienti hanno riferito eventi avversi gravi, tra cui anemia in 4 (9,8%) pazienti, progressione della malattia e del cancro della prostata in 3 (7,3%) pazienti, neoplasia metastatica, frattura patologica, e carcinoma della prostata metastatico (4,9%).

Nessun evento negativo grave in uno studio è stato correlato al tanezumab. L'incidenza di interruzioni dovute a eventi avversi era maggiore nello studio 1029 (14,6%) che nello studio 1003 (tanezumab, 3,4%, placebo 3,3%).

Nello studio 1029 è stata riscontrata un'aumentata incidenza rispetto allo studio 1003 di eventi avversi gravi (incluso il decesso) e interruzioni a causa di eventi avversi. Secondo i ricercatori ciò potrebbe riflettere la progressione del cancro sottostante e la durata dello studio 1029.

In conclusione, il tanezumab in questi due studi è risultato maggiormente efficace del placebo nel sollievo dal colore in pazienti con cancro osseo metastatico ma non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia. Sono comunque necessari ulteriori studi per confermare i miglioramenti osservati nel sollievo dal dolore giornaliero e nel peggior dolore misurati nello studio 1003.

Emilia Vaccaro


Sopata M. et al. Efficacy and safety of tanezumab in the treatment of pain from bone metastases. Pain. 2015 Sep;156(9):1703-13. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000211.
leggi

SEZIONE DOWNLOAD