Una proteina che gioca un ruolo nello sviluppo della tolleranza agli oppiodi. E’ quanto scoperto da un gruppo di ricercatori anestesisti e pubblicato sulla rivista Anesthesiology.

I ricercatori hanno sottolineato che tale sostanza potrebbe essere neutralizzata o bloccata in pazienti che assumono oppioidi per il dolore cronico severo in modo da evitare la tolleranza agli oppioidi in soggetti a rischio. Questo è il primo studio che mostra una up-regolazione di tale proteina sia nei ratti ma, soprattutto negli uomini.
Il dr. Chih-Peng Lin, assistente professore del Dipartimento di Anestesiologia, National Taiwan University College of Medicine e autore dello studio ha dichiarato: "La tolleranza agli oppioidi è un problema crescente tra i pazienti affetti da dolore cronico e malati di cancro, in particolare. Abbiamo scoperto che CXCL1, una proteina prodotta dal tessuto del midollo spinale, contribuisce alla tolleranza agli oppioidi. Neutralizzando CXCL1 nei pazienti, si potrebbe aiutare a risolvere il problema della tolleranza agli oppioidi."

I ricercatori hanno sottolineato che: "Attivazione gliale e up-regolazione dei mediatori infiammatori nella tolleranza agli oppioidi è stata confermata nei roditori, ma non ancora negli esseri umani", questo è stato il primo studio ad esaminare questa problematica in pazienti e topi umanizzati.
Sono stati analizzati i livelli di fattore di necrosi tumorale-α, CXCL1, CXCL10, CCL2, e CX3CL1, nel liquido cerebrospinale,  di pazienti affetti da cancro tolleranti agli oppioidi e di pazienti naive agli oppioidi, e sono stati confrontati.

Il livello di CXCL1 nel liquido cerebrospinale è risultato significativamente up-regolato nel gruppo oppioidi-tolleranti rispetto al gruppo controllo (n=30, 18,8 pg/ml contro 13,2 pg/ml; p=0.02) ed è stata positivamente correlata (R2=0.49, P<0,01) con il dosaggio degli oppioidi.
I ricercatori hanno scoperto che in pazienti di entrambi i gruppi oncologici (tolleranti e naive) e nei topi, concentrazioni elevate di CXCLI erano legate alla tolleranza agli oppioidi rispetto al gruppo di controllo.

Per esplorare ulteriormente il collegamento, i ricercatori hanno somministrato CXCL aggiuntivo nello spazio che circonda il midollo spinale, che ha aumentato il tasso di insorgenza e la gravità della tolleranza, fornendo un'ulteriore prova che la proteina contribuisce alla tolleranza.

L'efficacia analgesica di una singola iniezione intraperitoneale di morfina è diminuita in modo significativo dal giorno 1 al giorno 3 dopo l'infusione intratecale di CXCL1. Dopo aver stabilito la tolleranza da infusione intratecale continua di morfina, il suo sviluppo è stato accelerato dalla somministrazione contemporanea di CXCL1 e attenuata dalla co-somministrazione di anticorpi neutralizzanti anti-CXCL1- o antagonisti della CXCR2.

Nella seconda fase dello studio, i topi hanno ricevuto un neutralizzante della CXCL1 o un agente bloccante che almeno parzialmente manteneva l'efficacia dell’ oppioide. Nell'esperimento nei topi, dopo l'induzione della tolleranza attraverso l’infusione di morfina, l’RNA messaggero di CXCL1 nel midollo spinale è risultato up-regolato di 32,5±11,9 volte.
Il dottor Lin ha evidenziato: "Gli oppioidi sono un cardine del trattamento per il dolore severo, soprattutto il dolore da cancro. Sopprimendo la tolleranza agli oppioidi, possiamo aiutare i pazienti a raggiungere il sollievo dal dolore prolungato senza gli effetti collaterali dovuti ad aumento dei dosaggi degli oppioidi."
Gli autori dello studio hanno riconosciuto che sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se il blocco della CXCL1 servirà come un modo sicuro ed efficace per eliminare la tolleranza verso certi oppioidi nei pazienti.

Gli autori hanno concluso sottolineando che: "Sia la tolleranza agli oppioidi di nuova che quella già presente viene migliorata antagonizzando il segnale intratecale di CXCL1/CXCR2. Pertanto, il patway di segnale CXCL1/CXCR2 potrebbe essere un nuovo bersaglio per il trattamento della tolleranza agli oppioidi."

Emilia Vaccaro

Chih-Peng Lin et al. Role of Spinal CXCL1 (GROα) in Opioid Tolerance: A Human-to-rodent Translational Study. Anesthesiology 03 2015, Vol.122, 666-676. doi:10.1097/ALN.0000000000000523.
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