TossicitÓ da antinfiammatori non steroidei, uno score per predirla in pazienti con artrosi ed artrite reumatoide

Un punteggio di rischio pu˛ aiutare a prevedere la probabilitÓ a 1 anno di avere tossicitÓ maggiore in pazienti, con artrosi e artrite reumatoide, che assumono farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). E' quanto riportato da uno studio pubblicato su Arthritis & Rheumatology.

Un punteggio di rischio può aiutare a prevedere la probabilità a 1 anno di avere tossicità maggiore in pazienti, con artrosi e artrite reumatoide, che assumono farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). E’ quanto riportato da uno studio pubblicato su Arthritis & Rheumatology.

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono usati comunemente nella reumatologia anche se il loro utilizzo è collegato a modesto aumento della tossicità.

Migliorare il rapporto rischio-beneficio richiede una comprensione più precisa del rischio, a tal fine è stato strutturato e validato un punteggio di rischio di tossicità maggiore in pazienti in trattamento con FANS.

I pazienti con nota malattia cardiovascolare o fattori di rischio cardiovascolare che presentavano osteoartrite o artrite reumatoide sono stati suddivisi in coorti di derivazione e convalida. Lo studio ha coinvolto 14 Paesi.

I soggetti con età media 63 anni, con diagnosi di artrosi nel 90% dei casi e artrite reumatoide nel 10%.

Il 22% aveva avuto eventi cardiovascolari, il 36% diabete, il 78% aveva ipertensione e il 63% iperlipidemia.

E’ stato valutato il follow up ad 1 anno dopo la randomizzazione per gli outcome considerando che il 59% aveva almeno 12 mesi di follow up col trattamento con FANS. I pazienti con meno di 12 mesi di follow up avevano una media di trattamento di 3.7 mesi.

Per ricavare il punteggio di rischio, sono state esaminate tutte le variabili fisiche e alimentari come potenziali predittori di maggiore tossicità tra gli utilizzatori di FANS.

Le variabili sono state testate individualmente in modelli adattati per età e genere e quelle con HR> 1.2 o p <0.001 sono state incluse in un modello combinato. Il modello finale è stato ulteriormente modificato per includere solo variabili con intervalli di confidenza del 95% che ne escludevano uno

Per affrontare il percorso decisionale clinico, sono state definite tre categorie di rischio, a un anno, di tossicità maggiore: basso rischio = <1%; rischio intermedio = 1-4%; e ad alto rischio => 4%.

Infine, è stata valutata la calibrazione del modello tra diversi sottogruppi - per braccio di trattamento e per dosaggio. I tre bracci di trattamento includevano celecoxib, naprossene e ibuprofene.

L'analisi del dosaggio ha esaminato i pazienti separatamente che rimanevano sui dosaggi iniziali dei tre farmaci (celecoxib 100 mg due volte al giorno, naprossene 375 mg due volte al giorno e ibuprofene 600 mg tre volte al giorno) o aumentati per migliorare l'analgesia (celecoxib 200 mg due volte al giorno, naproxene 500 mg due volte ogni giorno e ibuprofene 800 mg tre volte al giorno).

Il modello finale è stato ulteriormente modificato per includere solo variabili con intervalli di confidenza del 95% che ne escludevano uno. Il modello multivariato che adattava le statistiche per la coorte di derivazione includeva un indice C di Harrell di 0,73.

Le statistiche di adattamento del modello nella coorte di validazione erano simili alla derivazione con un indice C di Harrell di 0,68 e una pendenza di calibrazione di 0,774.

Il punteggio di rischio ha predetto il verificarsi di un anno di tossicità maggiore tra gli utilizzatori di FANS, inclusi eventi avversi cardiovascolari maggiori, danno renale acuto, eventi gastrointestinali significativi e mortalità.

Le variabili associate in modo significativo alla maggiore tossicità erano candidate per l'inclusione nel modello di regressione finale. Le coorti sono state anche combinate, consentendo il calcolo di un punteggio di rischio.

Nel modello aggiustato, le variabili significative per predire l'outcome primario nella coorte di derivazione includevano età (hazard ratio [HR], 1,03, IC 95%, 1,02-1,04), sesso maschile (HR 1,31, IC 95%, 1,02-1,68 ), storia di malattia cardiovascolare (HR, 2,75, IC 95%, 2,22-3,39), ipertensione (HR 1,33, IC 95%, 1,01-1,76), diabete (HR 1,49, IC 95% 1,21-1,82), consumo di tabacco (IC 95%, 1,53, IC 95%, 1,17-1,99), uso di statine (HR 1,33, IC 95% 1,06-1,65), aumento della creatinina sierica (HR 2,54, IC 95%, 1,61-4,01) , ematocrito (HR, 2,54, IC 95%, 1,61-4,01) e tipo di artrite (HR, 1,70, IC 95%, 1,29-2,23).

Il modello era ben calibrato e c'erano un indice C di 0,73 e 0,71 nella coorte di convalida e nella coorte totale, rispettivamente. Fino al 4,6% della coorte aveva un rischio di tossicità maggiore di 1 anno previsto <1%, e il 68,6% e il 26,9% dei pazienti aveva un rischio previsto dell'1% - 4% e> 4%, rispettivamente.


La natura post-hoc dell'analisi e la mancanza di una coorte di validazione esterna rappresentano limitazioni dello studio.

In conclusione, il punteggio di rischio ha definito tre gruppi; Il 4,6% dei pazienti era a basso rischio (<1%), il 68,6% a rischio intermedio (dall'1 al 4%) e il 26,9% ad alto rischio (> 4%).

"Poiché i FANS rappresentano uno dei gruppi di farmaci più comuni utilizzati cronicamente negli Stati Uniti, l'uso sicuro di questi agenti potrebbe fornire importanti benefici per la salute pubblica. Inoltre, i fattori inclusi nel punteggio di rischio possono essere ricavati dalla maggior parte delle cartelle cliniche elettroniche, rendendo la diffusione di tale punteggio di rischio relativamente semplice ", hanno osservato gli autori dello studio.

Solomon DH et al., Derivation and Validation of a Major Toxicity Risk Score Among NSAID Users Based on Data from a Randomized Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2019 Feb 23. doi: 10.1002/art.40870.

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