Dolore

Trattamento del dolore pediatrico, quali sono le alternative alla codeina?

Nell’ultimo anno l’Fda, l’Ema e anche l’Aifa hanno emesso delle limitazioni sull’utilizzo della codeina nei bambini; in alcuni casi sono delle vere proibizioni d’uso come deciso dall’AIFA per i pazienti sotto i 12 anni.

Un articolo pubblicato sull’Italian Journal of Pediatrics a firma della Dott.ssa Franca Benini (Responsabile del Centro Regionale Veneto di Terapia Antalgica e Cure Palliative Pediatriche, Dipartimento di Pediatria, Università di Padova) e del Dott. Egidio Barbi (direttore di Pediatria d'urgenza dell'Istituto infantile Burlo Garofolo di Trieste) ha evidenziato le alternative terapeutiche per continuare ad assicurare un adeguato controllo del dolore nei pazienti pediatrici nonostante le limitazioni imposte all’impiego della codeina.

Nell’agosto del 2012 l’Fda ha deciso di rivedere le raccomandazioni per l’uso sicuro della codeina considerando che tra il 1969 e il 2012 erano stati registrati 10 morti tra la popolazione pediatrica in seguito a somministrazione di codeina e 3 casi di insufficienza renale severa. Le dosi, in tutti i casi, erano corrette ma tutti i piccoli pazienti erano ultra-metabolizzatori e 3 extensive metabolizzatori (soggetti che comunque metabolizzano più velocemente la codeina a morfina).

L’Fda ha quindi deciso di proibire l’uso della codeina per il controllo del dolore post-operatorio nei bambini sottoposti a adenoidectomia e/o tonsillectomia e nel febbraio 2013, dopo altre morti per insufficienza respiratoria severa, ha anche dichiarato che per altre indicazioni pediatriche la codeina va prescritta alla dose efficace più bassa, per il periodo di tempo più breve e solo se strettamente necessario.

Anche l’Agenzia Europea per i medicinali (Ema)  nel giugno 2013, dopo una revisione accurata dei rischi e benefici, ha optato per la proibizione dei medicinali contenenti codeina per pazienti sotto i 12 anni di età e, fino a 18 anni, per gli interventi di tonsillectomia e adenoidectomia; per altri usi l’Ema ha espresso le stesse indicazioni dell’Fda per tempi e dosaggi.

Queste indicazioni sono state quindi accolte anche dall’Agenzia Italiana del farmaco (Aifa) nel luglio 2013 che ha proibito l’utilizzo di tale medicinale per le categorie descritte dall’Ema e, in più, in pazienti iper-metabolizzatori e in donne che allattano al seno.
La codeina è un oppioide lieve, molto utilizzato come analgesico in varie fasce di età, anche quella pediatrica. Il suo effetto si esplica grazie al suo principale metabolita che è la morfina; la  biotrasformazione in morfina avviene ad opera del citocromo P450 2D6 nel fegato. Tale enzima è molto attivo in individui appartenenti alla classe degli ultra-metabolizzatori (5%-29% della popolazione a seconda dell’etnia) nei quali si ha, dunque,  una conversione totale della codeina in morfina e con alta velocità.  Tali individui avranno una concentrazione di morfina più elevata dei soggetti controllo in seguito alla somministrazione della stessa dose di farmaco. Al contrario una percentuale pari al 5%-10% della popolazione appartiene al gruppo dei poveri metabolizzatori in cui la quantità di morfina prodotta è inferiore alla norma.

Ci sono anche altri polimorfismi genici che complicano la farmacocinetica della codeina e che producono conseguenze cliniche; livelli eccessivi di morfina, infatti,  comportano un elevato rischio di effetti avversi, particolarmente rischioso nella popolazione pediatrica di per sé molto suscettibile agli effetti collaterali generati da tale molecola.

Gli alti livelli di morfina, presenti in pazienti ultrametabolizzatori  dopo somministrazione di dosi adeguate di codeina, sono stati associati  in alcuni lavori, a conseguenze letali in bambini sottoposti ad interventi chirurgici quali adenotonsillectomia, adenoidectomia o tonsillectomia. I livelli tossici di morfina, derivanti dal metabolismo della codeina, hanno infatti determinato importanti  e pericolosi effetti collaterali quali, depressione respiratoria ed apnee, in causa nel determinare l'exitus.
In alcuni casi, sono state evidenziate anche con-cause di morte come insufficienza renale e conseguente accumulo di oppioide oppure obesità.

Come sottolineano gli autori del presente lavoro, gli effetti collaterali riportati sono rari ma hanno conseguenze disastrose, per cui è necessario un attento monitoraggio durante l’utilizzo (quando possibile per età e situazione) di questo farmaco.  D'altro canto sarebbe importante approfondire  ulteriormente indicazioni ed effetti collaterali della codeina, dal momento che gli studi a disposizione  sono in numero limitato e non sono conclusivi. Ad oggi comunque ci sono altri analgesici alternativi alla codeina anche per il paziente pediatrico.
Ad esempio, tra i farmaci non-oppioidi ci sono farmaci molto conosciuti, sicuri e di facile uso ma  frequente utilizzati in maniera non corretta nei bambini, come il paracetamolo e l’ibuprofene.

Tra gli oppioidi deboli troviamo il tramadolo: buona alternativa della codeina di potenza analgesica molto simile.
Questa molecola agisce come agonista del recettore mu degli oppioidi ma anche inibisce il reuptake della serotonina e norepinefrina; nel dettaglio, va a sostituire la serotonina nel midollo spinale favorendo le vie inibitorie discendenti. Anche il suo metabolita, derivante dalla biotrasformazione attraverso CYP2D6, è molto attivo con un affinità di 300 volte superiore per il recettore mu degli oppioidi.
Il tramadolo è stato studiato in numerosi trial clinici che ne hanno confermato efficacia e sicurezza con nessuna evidenza di effetti collaterali respiratori ma con ipercapnia nel neonato.

Studi nell’adulto hanno riportato depressione respiratoria solo in tre casi, un caso in un soggetto ultra-metabolizzatore per il CYP2D6 e altri due casi in soggetti con contemporanea somministrazione di fentanyl ed altri anestetici.
Effetti avversi noti sono nausea (10%), prurito (7%), rash (4%) ma anche sedazione come ci ha confermato la Dott.ssa Franca Benini.
In Italia, l’uso del tramadolo è autorizzato per bambini di età superiore ad un anno di vita.
Il tramadolo si è mostrato sicuro nei pazienti pediatrici ma, come ha dichiarato per PharmaStar la Dott.ssa Benini, “la sua somministrazione va monitorata come per tutti i farmaci. Inoltre, nei casi di dolore da moderato a severo è consigliabile l’uso di oppioidi più forti come la morfina e l’ossicodone. Tali molecole se usate correttamente sono efficaci e sicure”.
In conclusione, le limitazioni imposte nell’utilizzo della codeina hanno contribuito ad aumentare l’attenzione sui sintomi dei pazienti e l’analisi delle alternative esistenti e altrettanto valide per il controllo del dolore pediatrico, che è un pieno diritto del bambino.

Emilia Vaccaro

Benini F. and Barbi E. Doing without codeine: why and what are the alternatives? Italian Journal of Pediatrics 2014, 40:16
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