La sindrome delle gambe senza riposo è una condizione comune caratterizzata da parestesia e desiderio irrefrenabile di muovere gli arti inferiori. Una recente revisione sistematica della letteratura ha presentato tutte le possibili opzioni di trattamento per tale disturbo. Tale lavoro è stato pubblicato sulla rivista Expert Opinion ed ha coinvolto due esperti del Centro di Medicina del Sonno dell’Ospedale San Raffaele di Milano, il Prof. Luigi Ferini Strambi e la Dott.ssa Sara Marelli.

La sindrome delle gambe senza riposo (Rls), recentemente rinominata come malattia di Willis-Ekbom (Wed), è un tipico disturbo neurologico i cui sintomi si verificano a riposo: il paziente affetto muove gli arti inferiori per trovare sollievo e conforto a dolore e fastidi alle gambe.

Caratteristiche della malattia
I sintomi iniziano o peggiorano durante i periodi di riposo/inattività, di solito i pazienti descrivono l’esacerbazione dei sintomi in situazioni come guardare la televisione, viaggiare in macchina o in aereo per lunghe distanze o partecipare a riunioni di lavoro con peggioramento la sera o di notte.
I sintomi possono anche coinvolgere le braccia e altre parti del corpo (20% dei pazienti), per lo più nel contesto di una condizione grave. Alcuni studi hanno mostrato il coinvolgimento del ritmo circadiano nella comparsa di sintomi con un picco che si verifica dopo la mezzanotte. È stato anche dimostrato che i cambiamenti nella secrezione di melatonina precedono l'aumento sensoriale e i sintomi motori della Rls.
La prevalenza nella popolazione è del 5% ma gli esperti ritengono che sia sotto diagnosticata. Le cause alla base della sua insorgenza non sono del tutto chiare. Ad oggi ci sono delle ipotesi, come la diminuita concentrazione di ferro in alcune aree del cervello che potrebbe dipendere da una disfunzione nel metabolismo di questo minerale.
Potrebbe, inoltre, essere coinvolto il sistema dopaminergico visto che farmaci agonisti dei recettori della dopamina sono efficaci sui sintomi mentre antagonisti di questi recettori peggiorano la situazione. Il trattamento a base di agonisti della dopamina è efficace nei sintomi della Rls ma non riduce la perdita di sonno e i risvegli, tipici di questi pazienti.

Cosa fare dopo una diagnosi di Rls?
Dopo una diagnosi di Rls, la prima cosa da fare, sottolineano gli autori, è valutare le possibili cause alla base del disturbo e cercare di moderarle; ad esempio, può essere indicato un trattamento a base di ferro se i livelli di ferritina sono inferiori alle 45-50 microgrammi/L meglio se somministrato per infusione intravenosa per problemi di assorbimento.
A volte la deficienza di ferro in questi soggetti può derivare da cancro gastrointestinale o da problemi renali gravi, quindi risulta importante anche valutare queste cause a monte. Infine, esiste anche una forma di Rls collegata alla gravidanza; in questo caso i sintomi scompaiono dopo il parto. Si passa quindi alla valutazione dell’eventuale trattamento farmacologico.
Quali sono i trattamenti farmacologici disponibili ed efficaci? A questa domanda hanno risposto il Prof. Luigi Ferini Strambi e la Dott.ssa Sara Marelli con una revisione della letteratura in merito a tale patologia

Trattamenti farmacologici

Innanzitutto c’è da sottolineare che il trattamento farmacologico deve essere limitato ai pazienti che soffrono di Rls in maniera clinicamente rilevante, cioè, quando i sintomi compromettono la qualità di vita del paziente e il riposo.
I farmaci comprendono carbidopa / levodopa, il pramipexolo, ropinirolo, ossicodone, metadone, codeina e tramadolo.
Il farmaco più studiato è la levodopa che risulta efficace già dalla prima somministrazione. Gli effetti collaterali possono essere: rebound mattutino con sintomi della malattia seguito da nausea, mal di testa, affaticamento, nasofaringite. L’effetto collaterale principale è però l’augmentation, un’anticipazione nell’orario di comparsa dei sintomi con incremento nella loro intensità e una maggior estensione delle zone del corpo interessate.

Questo fenomeno è presente nel 60% dei pazienti trattati per 6 mesi con levodopa alla dose tra 50 e 500 mg al giorno. E’ stato osservato anche un peggioramento dose-dipendente. In questi casi si prova a suddividere il dosaggio giornaliero in più somministrazioni tra pomeriggio, sera e notte e in casi estremi si interrompe il trattamento.
L’utilizzo degli agonisti della dopamina è una scelta più appropriata in presenza di depressione e sovrappeso. Ad oggi i dati più convincenti derivano dagli studi su alcuni agonisti della dopamina ergot-derivati (cabergolina, pergolide) e non ergot (ropinirolo, pramiprexolo, rotigotina).

La pergolide risulta più efficace della levodopa nell’alleviare i sintomi; in uno studio su 28 pazienti trattati per 416 giorni con pergolide l’efficacia è stata del 79%; il 71% dei pazienti ha però mostrato effetti collaterali in particolar modo augmentation nel 27%. Anche la cabergolina risulta efficace e con nullo o basso rischio di augmentation.
Per quanto riguarda gli agonisti non ergot citati, non hanno comportato rischio di fibrosi che si riscontra con l’utilizzo dei farmaci della classe ergot e risultano efficaci (pramiprexolo 80% di efficacia, ropinirolo 82%) con basso rischio di augmentation.

La rotigotina viene somministrata sotto forma di cerotto transdermico e le nuove linee guida europee sulla gestione della Rls la considerano efficace per trattamenti di lungo periodo.
Un’altra classe di molecole che si sono dimostrate efficaci nel trattamento della Rls sono i ligandi alfa-2-delta, subunità dei canali calcio dipendenti, che includono gabapentin, gabapentin enarcabil e pregabalin.  Studi clinici hanno dimostrato l’efficacia del gabapentin alla dose tra 300 e 2400 mg al giorno e del gabapentin enarcabil senza rischio di augmentation ma con sonnolenza diurna e vertigini. Il confronto tra gabapentin e ropinirolo ha mostrato uguale efficacia sui movimenti delle gambe ma una superiorità del gabapentin nel ridurre la latenza al sonno.

Il pregabalin è risultato efficace nel 90% dei pazienti in uno studio di 6 settimane alla dose di 123.9 mg. Dosi più alte comportano maggiore miglioramento dei sintomi ma peggioramento degli effetti collaterali. Anche in questo caso gli effetti collaterali più rilevanti sono stati sonnolenza diurna e vertigini ma nessun rischio di augmentation.
Le linee guida europee considerano efficaci per il trattamento di breve periodo sia il pregabalin che il gabapentin e il gabapentin enarcabil. Per il lungo periodo il gabapentin è considerato possibilmente efficace e il gabapentin enarcabil probabilmente efficace.

Per quanto riguarda gli oppioidi, l’ossicodone si è dimostrato efficace nella diminuzione dei sintomi come riportato da diversi studi alla dose media di 11.4 mg al giorno. In uno studio nel lungo periodo, 10 anni, il metadone è risultato efficace alla dose di 15 mg al giorno in pazienti refrattari alla terapia dopaminergica. Un recente studio ha mostrato l’efficacia per 281 giorni di una combinazione fissa di ossicodone e naloxone somministrati due volte al giorno  (9.1 mg naloxone, 18.1 mg ossicodone) senza rischio di augmentation.

Gli esperti sottolineano che non c’è rischio di sviluppo di dipendenza senza una precedente storia di abuso di queste sostanze. Gli effetti avversi potenziali sono sonnolenza diurna, disfunzioni cognitive e instabilità. Bisogna comunque considerare che gli oppioidi possono peggiorare situazioni di apnee ostruttive notturne e possono indurre apnea notturna centrale.
Infine, tra i trattamenti farmacologici gli autori del lavoro considerano anche le benzodiazepine che in alcuni studi migliorano la qualità del sonno e riducono i movimenti delle gambe.

In conclusione, la sindrome delle gambe senza riposo è un disturbo la cui eziologia rimane ancora da definire completamente. Ci sono però diversi trattamenti ad oggi disponibili per diminuire i sintomi nel breve e nel lungo periodo raccomandati anche dalle linee guida internazionali.  Nei casi di Rls cronica/persistente viene consigliato il ricorso al trattamento con agonisti della dopamina non ergot o un ligando alfa-2-delta dei canali calcio dipendenti.  Nella Rls refrattaria si può considerare un trattamento a base di farmaci di classi differenti o dell’ossicodone-naloxone a rilascio prolungato. Va, inoltre, considerata la gravità della malattia, il rapporto rischio-beneficio nello scegliere un trattamento e uno stile di vita consono evitando alcool, caffè e cibi pesanti prima del riposo notturno.

Emilia Vaccaro

Ferini-Strambi L. and Marelli S. Pharmacotherapy  for restless legs syndrome. Expert Opin Pharmacother. 2014 Jun;15(8):1127-38
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24745717