Triptani, qual è il miglior modo per studiarli nel paziente pediatrico con emicrania?

Dolore
Solo un piccolo numero di studi clinici randomizzati e controllati (RCT) sull’utilizzo dei triptani per il trattamento acuto dell'emicrania pediatrica, sono paragonabili a trial eseguiti negli adulti. Le principali difficoltà includono l’alto tasso di risposta al placebo, breve durata del dolore da 2 a 4 ore ed eventuale differenza sottostante i meccanismi all’origine dell’emicrania tra bambini e adulti.

Questo è quanto riportato da una revisione sistematica della letteratura pubblicata sulla rivista Current Pain and Headache Report in cui gli autori effettuano una panoramica sui trattamenti ad oggi disponibili in questo campo e evidenziano come è possibile ridurre l’effetto del placebo.

L’emicrania ha una diffusione mondiale pari all’8% tra bambini e adolescenti. Sono necessari trattamenti efficaci per ridurre le giornate perse a scuola, migliorare le performance scolastiche come sportive e le altre attività extrascolastiche, oltre a diminuire l’impatto su altre persone della famiglia.

Le opzioni di trattamento in età pediatrica sono ridotte. Le linee guida sull’emicrania pediatrica consigliano come farmaci di prima linea analgesici quali il paracetamolo e l’ibuprofene ad eccezione del sumatriptan nasale per l’Europa e l’almotriptan per il mercato americano.

Anche nel bambino come nell’adulto i triptani sono considerati un trattamento efficace per l’attacco acuto di emicrania ma spesso il loro uso è off-label. Gli studi RCT nei bambini sono difficili da disegnare e l’alta risposta al placebo non da valutazioni affidabili sulla reale efficacia.
Secondo uno studio in cui sono stati estratti i dati su tutte le prescrizioni di triptani dal registro nazionale di prescrizione finlandese, i pazienti pediatrici con prescrizione di triptani sono passati da 204 nel 1994 a 2618 nel 2007.

Sumatriptan rappresenta il 64% di tutti i triptani nelle prescrizioni pediatriche. Quando sumatriptan formulazione nasale è stato etichettato per i bambini di età superiore ai 12 anni nel 2003, la prescrizione off-label per i bambini più piccoli (6-11 anni) sono raddoppiate dal 2003 al 2004. Nel 2007, il 72% di utilizzo triptani pediatrico era off-label e il 28% era in label (sumatriptan nasale).
Dai pochi studi presenti in letteratura si evidenzia che suggerimenti per studi futuri possono riguardare i disegni di studi crossover per ridurre il numero di pazienti e l’effetto placebo.

Il fallimento di uno studio recente nel dimostrare la significativa efficacia di sumatriptan per via orale per l'emicrania nei bambini e negli adolescenti con uno studio randomizzato, multicentrico, controllato con placebo a gruppi paralleli, ha fatto discutere le strategie per ridurre la risposta al placebo in studi futuri che possono comprendere un endpoint definitivo di 2 h liberi dal mal di testa, una fase placebo run-in per individuare ed escludere responders al placebo, una selezione di soggetti con attacchi di emicrania che durano più di 3 h per evitare l'impatto della risoluzione naturale, e la formazione dei pazienti e genitori sulle caratteristiche dell’emicrania nei bambini e sulla sperimentazione clinica. L'efficacia clinica dei triptani sull’emicrania in bambini e adolescenti va confermata in studi controllati.

Uno studio sul rizatriptan ha introdotto un nuovo disegno nello studio degli RCT che diminuirebbe la risposta al placebo del 6% e proverebbe con successo l'efficacia del farmaco attivo.
Questo studio ha arruolato pazienti con risposta insoddisfacente a farmaci anti-infiammatori o paracetamolo e con l'emicrania di durata superiore alle 3 ore.
Il nuovo disegno è basato su due fasi in cui solo quei pazienti che non hanno risposto al placebo durante la 1 ° fase continuano con il 2 ° stadio.

I soggetti liberi dal mal di testa dopo 2 ore erano il 33,0% (attiva), che è un dato significativamente migliore rispetto al 24,2% (placebo). Coloro che avevano ricevuto il placebo e non avevano segnalato alcun dolore (responder) nello stadio 1 procedevano con la fase 2, randomizzati 1: 1 a rizatriptan/placebo.

L'end point primario di efficacia era la libertà dal dolore a 2 ore. Una maggiore proporzione di adolescenti 12 a 17 anni trattati con rizatriptan aveva libertà dal dolore a 2 ore rispetto a quelli trattati con placebo (30,6 vs 22,0%, p = 0,025). Gli eventi avversi nei 14 giorni erano simili per rizatriptan e placebo.

Rizatriptan ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nell’eliminare il dolore ed è stato generalmente ben tollerato in pazienti con emicrania di età compresa tra 12-17 e 6-17 anni.

L’approvazione da parte dell’Fda di questo farmaco è incoraggiante non solo per i pazienti e le famiglie, ma anche per gli scienziati per la progettazione futura di RCT per curare l'emicrania pediatrica.
Anche altri farmaci come la combinazione di sumatriptan e naprossene sono stati testati in studi con disegni analoghi e hanno dimostrato la superiorità del trattamento rispetto al placebo ed effetti collaterali similari al placebo.

Questi studi insegnano che il miglior disegno dello studio per evitare il problema dell’alta risposta al placebo è composto da due fasi. Solo i soggetti che non rispondono al placebo nella prima fase possono passare alla seconda e dare delle informazioni di efficacia e sicurezza abbastanza certi per la valutazione del farmaco nei soggetti pediatrici.

Emilia Vaccaro

Sakai F. Oral triptans in children and adolescents: an update. Curr Pain Headache Rep. 2015 Apr;19(4):478. doi: 10.1007/s11916-015-0478-z.
leggi
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25754598
 
SEZIONE DOWNLOAD