La combinazione di donepezil e memantina è approvata dell’Fda per la terapia dei pazienti con malattia di Alzheimer di grado da moderato a severo.  In Europa, invece, il Chmp ha bocciato il farmaco ritenendo i dati disponibili insufficienti a dimostrare un reale beneficio clinico.

A supporto della richiesta di autorizzazione, le aziende richiedenti (Mertz e Lunbdbeck) avevano presentato i dati di sette studi dei quali sono uno aveva dato risultati positivi. Recentemente, uno studio pubblicato sul NEJM, denominato DOMINO (Donepezil and Memantine in Moderate to Severe Alzheimer's Disease) che aveva valutato l'associazione dei due farmaci non aveva dato risultati positivi. Uno studio pubblicato nel 2004 su JAMA aveva dato risultati favorevoli all’associazione dei due farmaci,

Nei soggetti affetti da demenza, la perdita di neuroni corticali sembra essere correlata ad una aumentata sensibilità o ad aumentati livelli di glutammato. Questo determina un flusso continuo di calcio all'interno dei neuroni, responsabile alla fine della morte delle cellule (fenomeno definito eccitotossicità). In questi pazienti, la memantina eserciterebbe la sua azione bloccando gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, comprese le alterazioni della funzionalità neuronale. Questo spiegherebbe l'apparente contraddizione insita nel suo meccanismo d'azione: mentre nei soggetti sani l'antagonismo nei confronti del recettore per l'NMDA può inibire l'apprendimento e la memoria a lungo termine, nei pazienti affetti da demenza il farmaco contrasta la sovrastimolazione glutaminergica che danneggia i neuroni.

Donepezil è un farmaco a lunga emivita (fino a 70 ore) inibitore delle acetilcolinesterasi. È un derivato della piperidina, che inattivando le acetilcolinesterasi aumenta la disponibilità di acetilcolina. Si pensa infatti che la maggior parte dei neuroni che va incontro a degenerazione nell'Alzheimer sia di tipo colinergico.