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Approvazione di EMA di due nuove indicazioni per zanubrutinib nella CLL e nel MZL

La leucemia linfatica cronica (CLL) e il linfoma della zona marginale (MZL) sono le due nuove indicazioni approvate dall'Agenzia Europea per le Medicine (EMA) per zanubrutinib.

La leucemia linfatica cronica (CLL) e il linfoma della zona marginale (MZL) sono le due nuove indicazioni approvate dall’Agenzia Europea per le Medicine (EMA) per zanubrutinib.

L’approvazione da parte dell’ente regolatorio europeo per le nuove indicazioni dell’inibitore della tirosinkinasi di Bruton (BTK) già approvato per il trattamento della macroglobulinemia di Waldenström, è sttata concessa per quanto riguarda la CLL sulla base dei risultati di 2 studi di fase 3, ALPINE (NCT03734016) e SEQUOIA (NCT03336333) e per il MZL dall’analisi dei riscontri di 2 studi a braccio singolo, MAGNOLIA (NCT03846427) e BGB-3111-AU-003 (NCT02343120).

Caratteristiche dello studio ALPINE
Lo studio ALPINE ha randomizzato 415 pazienti con CLL recidivante o refrattaria o piccolo linfoma linfocitico (SLL) a ricevere zanubrutinib 160 mg due volte al giorno (n = 207) o ibrutinib 420 mg una volta al giorno (n = 208). L'end point primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore; altri end point comprendevano la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da malattia (PFS), la sopravvivenza globale (OS), il tempo al fallimento del trattamento, i risultati riportati dai pazienti e la sicurezza.

Zanubrutinib (n = 207) ha prodotto un ORR del 78,3% (IC al 95%: 72,0-83,7) rispetto al 62,5% (IC al 95%: 55,5-69,1) con ibrutinib.

Ulteriori dati dello studio presentati durante il Congresso EHA del 2021 hanno indicato che i tassi di PFS a 12 mesi raggiunti con zanubrutinib e ibrutinib erano rispettivamente del 94,9% e dell'84,0% (HR, 0,40; IC al 95%: 0,23-0,69; P = 0,0007); i tassi di OS a 12 mesi erano rispettivamente del 97,0% e del 92,7% (HR, 0,54; IC al 95%: 0,25-1,16; P = 0,1081).

In particolare, è stato riscontrato che zanubrutinib ha ridotto drasticamente il tasso di fibrillazione e flutter atriali di qualsiasi grado rispetto a ibrutinib, rispettivamente del 2,5% e del 10,1%. Altre tossicità di particolare interesse includevano disturbi cardiaci, emorragie e ipertensione.

I riscontri dello studio SEQUOIA
Lo studio SEQUOIA ha incluso 3 coorti di pazienti. La prima coorte comprendeva pazienti naïve al trattamento con LLC/SLL senza del(17p), che sono stati randomizzati a ricevere zanubrutinib  160 mg due volte al giorno o bendamustina  90 mg/m2 nei giorni 1 e 2 in associazione con rituximab  375 mg/ m2 nel ciclo 1 e 500 mg/m2 nei cicli da 2 a 6 (BR), per la durata di 6 cicli composti da 28 giorni. Quelli della coorte 2 avevano del(17p) e ricevevano zanubrutinib; i pazienti della coorte 3 avevano mutazioni del(17p) e TP53 e ricevevano zanubrutinib più venetoclax.

Tra quelli nella coorte 1 (n = 479), 241 pazienti hanno ricevuto zanubrutinib e 238 hanno ricevuto BR. L'endpoint primario dello studio era la PFS valutata secondo il comitato di revisione indipendente (IRC) e gli endpoint secondari includevano la PFS valutata dallo sperimentatore (INV), l'ORR, l'OS e la sicurezza valutati dall'IRC e dall'INV.

La valutazione dell’IRC ha evidenziato che zanubrutinib ha determinato una riduzione del 58% del rischio di progressione della malattia o morte rispetto a BR in pazienti con CLL/SLL senza del(17p) naïve al trattamento (HR, 0,42; IC al 95%, 0,27-0,63; P a 2 code < 0,0001).

Ulteriori dati dello studio presentati durante il meeting annuale ASH 2021 hanno mostrato che a un follow-up mediano di 26,2 mesi, zanubrutinib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 58% per valutazione INV rispetto a BR (HR, 0,42; IC al 95% , 0,26-0,66; P a 1 lato < 0,0001, P a 2 lati = 0,0001). Il tasso stimato di PFS a 24 mesi con zanubrutinib era dell'85,5% (IC al 95%: 80,1-89,5) rispetto al 69,5% (IC al 95%: 62,4-75,5) con BR.

L'inibitore BTK ha anche prodotto un ORR del 94,6% (IC al 95%: 91,0-97,1) per valutazione IRC rispetto all'85,3% (IC al 95%: 80,1-89,5) con BR; i tassi di CR raggiunti nei bracci sperimentali e di controllo erano rispettivamente del 6,6% e del 15,1%. L'ORR valutato dall'INV è risultato più alto anche con zanubrutinib rispetto a BR, rispettivamente del 97,5% (IC al 95%: 94,7-99,1) e dell'88,7% (IC al 95%: 83,9-92,4). I tassi di OS stimati a 24 mesi erano simili tra i bracci zanubrutinib e BR, rispettivamente al 94,3% (IC al 95%: 90,4-96,7) e 94,6% (IC al 95%: 90,6-96,9).

Lo studio MAGNOLIA
Lo studio di fase 2 MAGNOLIA ha arruolato 66 pazienti con MZL recidivante o refrattario che avevano ricevuto almeno 1 regime a base di anti-CD20. In particolare, 26 pazienti avevano malattia extralinfonodale, neoplasia linfonodale, 12 localizzazione splenica e 4 un sottotipo di malattia non definita. I pazienti hanno ricevuto zanubrutinib  160 mg due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario dello studio era l'ORR secondo IRC e classificazione Lugano e gli endpoint secondari chiave includevano l'ORR, il DOR, la PFS e la sicurezza valutati dall'INV.

I risultati hanno mostrato che l'inibitore BTK ha prodotto un ORR del 56% (IC al 95%: 43-68) sulla base della valutazione mediante scansione TC, con un tasso di risposta completa (CR) del 20%.

Sulla base della valutazione alla scansione PET-TC, l'ORR con zanubrutinib era del 67% (IC al 95%: 54-78), con un tasso di CR del 26%.

Ulteriori dati hanno mostrato che a un follow-up mediano di 8,3 mesi, la DOR mediana non era stata ancora raggiunta con l'inibitore BTK. L'85% dei responder era ancora in remissione a 12 mesi (IC al 95%: 67-93). Zanubrutinib ha prodotto risposte in tutti i sottotipi MZL analizzati.

A un follow-up mediano di 9,13 mesi, il tasso di PFS a 6 mesi con l'inibitore BTK era dell'80,0%; a 9 mesi, questo tasso era del 67,0%. Il 69% dei pazienti ha continuato a rispondere a 6 mesi. Il tasso di OS stimato a 12 mesi era del 94,0%.

Al follow-up mediano di 10,7 mesi, l'ORR valutato dall'INV con zanubrutinib era del 74,2% (IC al 95%: 62,0-84,2) e questo includeva un tasso di CR del 24,2% e un tasso di risposta parziale del 50,0%

I dati del trial BGB-3111-AU-003
Il trial di fase 1/2 BGB-3111-AU-003 ha arruolato 20 pazienti, di cui 9 con neoplasia extralinfonodale, 5 con malattia linfonodale e 6 con localizzazione splenica.

Nello studio, zanubrutinib ha prodotto un ORR dell'80% (IC al 95%: 56-94) in base alla valutazione mediante scansione TC, con un tasso di CR del 20%. Ulteriori dati hanno mostrato che a un follow-up mediano di 31,4 mesi, la DOR mediana non era stata ancora raggiunta. In particolare, il 72% dei responder era ancora in remissione a 1 anno (IC al 95%: 40-88).

BeiGene announces European Medicines Agency acceptance of applications for BRUKINSA (zanubrutinib) in chronic lymphocytic leukemia and marginal zone lymphoma. News release. BeiGene; February 22, 2022. Accessed February 23, 2022. https://bit.ly/3JLNqyL 

Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al. First interim analysis of ALPINE study: Results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Presented at: 2021 European Hematology Association Congress; June 9-17, 2021; Virtual. Abstract LB190.

Tam CS, Giannopoulos K, Jurczak W, et al. SEQUOIA: Results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib versus bendamustine + rituximab (BR) in patients with treatment-naïve (TN) chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). Blood. 2021;138(suppl 1):396. doi:10.1182/blood-2021- 148457 

US FDA grants BRUKINSA (zanubrutinib) accelerated approval in relapsed or refractory marginal zone lymphoma. News release. BeiGene, Ltd.; September 15, 2021. Accessed February 23, 2022. https://bit.ly/3zbzB6X 

BeiGene announces data on BRUKINSA (zanubrutinib) from phase 2 trial in marginal zone lymphoma and phase 3 trial in chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma at the 62nd ASH Annual Meeting. News release. BeiGene, Ltd.; December 6, 2020. Accessed February 23, 2022. https://bwnews.pr/3hCRyp1