Approvate in Europa le prime due terapie cellulari a base di CART T cell, cioè linfociti T modificati geneticamente per aggredire le cellule tumorali. Promettono alti tassi di guarigione, o perlomeno di remissione prolungata, anche in pazienti considerati incurabili con le terapie tradizionali.

I farmaci approvati sono due, sviluppati rispettivamente da Gilead e da Novartis.

Il primo è axicabtagene ciloleucel come trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B cell lymphoma) e con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (PMBCL, primary mediastinal B-cell lymphoma) – entrambi recidivanti o refrattari – dopo due o più linee di terapia sistemica.

L’altro farmaco è tisagenlecleucel, approvato per pazienti pediatrici e giovani adulti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o successiva recidiva. Inoltre il farmaco è stato approvato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) recidivante o refrattario (r/r) dopo due o più linee di terapia sistemica.

Le terapie cellulari CAR-T utilizzano come substrato i linfociti T del paziente, prelevati dal suo sangue tramite leucaferesi: le cellule vengono crioconservate e trasferite al sito di produzione dove subiscono una riprogrammazione genetica mediante tecniche di gene editing e il ricorso a vettori virali. Le sequenze sintetiche così espresse sulla superficie cellulare sono in grado di riconoscere antigeni specifici sulla superficie della cellula tumorale (soprattutto il recettore CD19, ma anche CD20, CD23 ed ErbB2/HER2). La somministrazione al paziente delle cellule CAR-T così modificate fa sì che esse si leghino selettivamente alle cellule tumorali, attivandone i meccanismi di morte cellulare.

Axicabtagene ciloleucel (Gilead)
Axicabtagene ciloleucel è una terapia con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) che utilizza il sistema immunitario del paziente per combattere alcuni tipi di tumori ematologici. La terapia cellulare ha dimostrato di poter indurre una risposta completa (nessun tumore rilevabile) in una percentuale di pazienti con DLBCL e PMBCL recidivato o refrattario, due forme aggressive di linfoma non Hodgkin (NHL, non-Hodgkin lymphoma).

“Axicabtagene ciloleucel è una nuova e promettente metodologia per trattare i pazienti europei con DLBCL e PMBCL”, ha affermato Pier Luigi Zinzani, Professore di Ematologia Istituto di Ematologia L. e A. Seràgnoli di Bologna. “Molti pazienti con queste forme aggressive di linfoma non Hodgkin, infatti, non rispondono alle terapie attualmente disponibili – o le hanno fallite – e hanno pertanto una prognosi molto sfavorevole; axicabtagene ciloleucel rappresenta per loro una nuova opzione terapeutica che ha dato risultati eccellenti come dimostrato dai dati che hanno portato all’autorizzazione europea all’immissione in commercio”.

La domanda di Autorizzazione all’Immissione in Commercio (AIC) è supportata dai dati dello studio ZUMA-1, condotto con axicabtagene ciloleucel in pazienti adulti con NHL3 refrattario aggressivo. In questo studio a singolo braccio, il 72% dei pazienti (n = 73/101) che avevano ricevuto una singola infusione di axicabtagene ciloleucel ha risposto alla terapia, con il 51% (n = 52/101) che ha ottenuto una risposta completa (valutata da un comitato di revisione indipendente; follow-up mediano di 15,1 mesi) . A un anno dall’infusione, il 60,4% dei pazienti era ancora in vita (IC 95%: 50,2, 69,2) e la sopravvivenza complessiva (OS) mediana non era stata raggiunta (IC 95%: non stimabile [NS]).
Axicabtagene ciloleucel può causare effetti indesiderati gravi o potenzialmente letali, come sindrome da rilascio di citochine (CRS, Cytokine Release Syndrome) o tossicità neurologiche.

Nel corso dello studio ZUMA-1, il 12% dei pazienti ha sperimentato sindrome da rilascio di citochine di grado 3 o superiore, e il 31% ha manifestato tossicità neurologiche di grado 3 o superiore. Complessivamente, la CRS e/o le reazioni avverse neurologiche si sono risolte nel 98% dei pazienti. Sono stati sviluppati alcuni algoritmi di trattamento per gestire alcuni dei sintomi associati alla CRS e alle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti che ricevono axicabtagene ciloleucel.

Le più comuni reazioni avverse di grado 3 o superiore comprendono encefalopatia, infezione da patogeno non specificato, sindrome da rilascio di citochine, infezione batterica, afasia, infezione virale, delirio, ipotensione e ipertensione.

Per i dettagli completi sulle Avvertenze speciali e precauzioni di impiego e sulle reazioni avverse (ivi inclusa una gestione appropriata), fare riferimento all’RCP europeo.

Axicabtagene ciloleucel è stato approvato dalla US Food and Drug Administration il 18 ottobre 2017.

Tisagenlecleucel (Novartis)
Sviluppato in collaborazione con l’Università della Pennsylvania (Penn), tisagenlecleucel è un trattamento che utilizza le cellule T (linfociti T) del paziente stesso per combattere il cancro; inoltre, è l’unica terapia con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) che ha ricevuto l’approvazione regolatoria nella UE per queste due distinte neoplasie a cellule B. Tisagenlecleucel è stato anche la prima terapia cellulare CAR-T mai approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.

Tisagenlecleucel – una dispersione cellulare per infusione, con dosi variabili da 1,2 x 106 a 6 x 108 cellule T CAR-positive vitali – è un medicinale vivo, prodotto individualmente per ciascun paziente, mediante la riprogrammazione delle cellule del suo stesso sistema immunitario. Tisagenlecleucel è l’unica terapia cellulare CAR-T autorizzata a essere realizzata utilizzando il dominio costimolatorio 4-1BB, il quale è fondamentale per la piena attivazione della terapia, per il miglioramento dell’espansione cellulare e per la persistenza duratura delle cellule che combattono il cancro.

Questa approvazione è basata sulla revisione dei due unici studi clinici registrativi globali con CAR-T – JULIET ed ELIANA – che sono stati condotti su pazienti provenienti da otto Paesi europei. Nel corso di questi studi, tisagenlecleucel ha dimostrato tassi di risposta robusti e continuativi e un profilo di sicurezza coerente in due popolazioni di pazienti difficili da trattare1.

Nel 2012, Novartis e l’Università della Pennsylvania (Penn) hanno sottoscritto una collaborazione globale per continuare la ricerca e lo sviluppo (e infine intraprendere la commercializzazione) di terapie cellulari CAR-T – ivi incluso tisagenlecleucel – per il trattamento sperimentale dei tumori. Questa collaborazione tra industria e accademia è stata la prima del suo genere nella ricerca e sviluppo delle terapie CAR-T.

“Quando l’Università della Pennsylvania e Novartis hanno deciso di lavorare insieme per sviluppare la terapia CAR-T, il nostro obiettivo principale era chiaro e ambizioso: rispondere ai bisogni insoddisfatti dei pazienti ed estendere, migliorare e salvare la vita umana”, ha dichiarato Carl June, MD, Professore della cattedra Richard W. Vague di Immunoterapia presso il Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio e direttore del Centro di Immunoterapie Cellulari presso l’Abramson Cancer Center. “Siamo orgogliosi che il nostro impegno nello sviluppo di terapie CAR-T possa ora offrire alla comunità emato-oncologica europea una novità foriera di nuova speranza”.

Tisagenlecleucel ha ricevuto la designazione di “medicinale orfano”, ed è una delle prime terapie designate come PRIME a ricevere l’approvazione comunitaria; PRIME (PRIority MEdicines) è un programma lanciato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA, European Medicines Agency) al fine di migliorare il supporto allo sviluppo di farmaci mirati a bisogni medici insoddisfatti e di aiutare i pazienti a disporre il più presto possibile di terapie che potrebbero migliorare significativamente la qualità della loro vita.

La LLA a cellule B e il DLBCL sono neoplasie aggressive, caratterizzate da significative lacune terapeutiche per i pazienti. In Europa, la LLA rappresenta l’80% circa dei casi di leucemia tra i bambini e, per i pazienti che sperimentano recidiva dopo il trattamento standard, la prognosi è scarsa; questo basso tasso di sopravvivenza – nonostante i pazienti si sottopongano a diversi trattamenti, tra i quali chemioterapia, radioterapia, terapia mirata o trapianto di cellule staminali – pone in ulteriore evidenza la necessità di nuove opzioni di trattamento. Il DLBCL – il sottotipo di linfoma non Hodgkin più diffuso – rappresenta fino al 40% di tutti i casi a livello globale. Per i pazienti che sperimentano recidiva o che non rispondono alla terapia iniziale, le opzioni di trattamento in grado di fornire risposte durature sono limitate, e – per la maggior parte dei pazienti – i tassi di sopravvivenza sono bassi, a causa della non idoneità al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT, autologous stem cell transplant) o del fallimento della chemioterapia di salvataggio e dell’ASCT5.
Novartis si attende di lanciare inizialmente l’indicazione LLA pediatrica, mentre continuiamo ad aumentare la capacità produttiva. Le tempistiche per la disponibilità di tisagenlecleucel in ogni Paese dipenderanno inoltre da molteplici fattori, tra cui l’onboarding dei centri di trattamento qualificati per le indicazioni appropriate, nonché l’espletamento delle procedure nazionali relative al rimborso. Presso i principali centri di trattamento qualificati si stanno già effettuando corsi di formazione atti a facilitare un’erogazione sicura e omogenea; Novartis continua inoltre a collaborare con le Autorità competenti di tutta Europa per definire un approccio economico equo e basato