Asma, approvazione europea per dupilumab nelle forme severe con infiammazione di tipo 2

La Commissione europea ha approvato l'utilizzo dell'anticorpo monoclonale dupilumab in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni come trattamento aggiuntivo di mantenimento nell'asma grave con infiammazione di tipo 2. Sviluppato da Sanofi e Regeneron, il farmaco è già in commercio con il marchio Dupixent per il trattamento della dermatite atopica.

La Commissione europea ha approvato l’utilizzo dell'anticorpo monoclonale dupilumab in pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni come trattamento aggiuntivo di mantenimento nell’asma grave con infiammazione di tipo 2 caratterizzato da livelli aumentati di eosinofili nel sangue e/o di ossido nitrico esalato non adeguatamente controllato con un dosaggio elevato di un corticosteroide inalatorio in aggiunta a un altro farmaco per il trattamento di mantenimento.

Sviluppato da Sanofi e Regeneron, il farmaco è già in commercio con il marchio Dupixent per il trattamento della dermatite atopica.

Le persone con asma grave spesso hanno sintomi non controllati e persistenti nonostante lo standard di trattamento, il che li potrebbe rendere candidabili al trattamento con una terapia biologica. I sintomi di malattia non controllata includono tosse, dispnea e difficoltà a respirare e questi pazienti sono a rischio di gravi riacutizzazioni d’asma che possono portare a visite in pronto soccorso o ricoveri ospedalieri. I corticosteroidi orali possono portare sollievo per sintomi gravi nell’immediato e nel breve periodo. Le linee guida attuali, tuttavia, suggeriscono di limitare un loro utilizzo cronico solo ai pazienti più gravi, a causa dei potenziali effetti collaterali gravi.

“Dupilumab agisce bloccando la catena alfa del recettore dell’IL-4 che è comune anche all’IL-13 e quindi, con un solo meccanismo, inibisce le vie mediate da entrambe le citochine. Questo è il meccanismo d’azione che sicuramente ha la capacità di bloccare proprio l’infiammazione di tipo 2,” afferma Giorgio Walter Canonica, Direttore del Centro medicina personalizzata: Asma e Allergologia Humanitas Research Hospital (Rozzano, MI). “La stessa infiammazione di tipo 2 sottende ad altre patologie come dermatite atopica, per la quale dupilumab è già stato approvato ed è disponibile in Italia, e la rinosinusite cronica con poliposi nasale.”



Cosa è dupilumab
Dupilumab è un anticorpo monoclonale umano progettato per inibire l’attività dell’interleuchina-4 e dell’interleuchina-13, due importanti proteine che svolgono un ruolo chiave nell’infiammazione di tipo 2 che sottende alcune tipologie specifiche di asma, così come molte altre patologie allergiche. Questo meccanismo d’azione comporta la riduzione dei biomarker tipici dell’infiammazione di tipo 2, inclusi i livelli di ossido nitrico esalato, di immunoglobulina E e di eotassina-3.

Studi registrativi diu dupilumab nell'asma
L'approvazione europea si basa sui dati clinici di 2.888 pazienti adulti e adolescenti che hanno preso parte ai tre studi registrativi del programma di sviluppo clinico LIBERTY ASTHMA, inclusi gli studi di fase 3 QUEST e VENTURE e uno studio di Fase 2b. Lo studio QUEST ha arruolato 1.902 pazienti con asma persistente e ha valutato se l'aggiunta di dupilumab alla terapia standard potesse ridurre le riacutizzazioni gravi e migliorare la funzionalità polmonare (misurata dal FEV1). Lo studio VENTURE ha arruolato 210 pazienti con asma grave dipendente da corticosteroidi orali e ha valutato se l'aggiunta di dupilumab alla terapia standard potesse ridurre l’uso di corticosteroidi orali di mantenimento. Lo studio di Fase 2b ha arruolato 776 pazienti adulti con asma da moderata a grave e ha valutato se l'aggiunta di dupilumab alla terapia standard potesse migliorare la funzionalità polmonare.

In questi studi clinici dupilumab:
•    ha ridotto le riacutizzazioni gravi: nello studio QUEST, a 52 settimane, le riacutizzazioni sono state ridotte fino al 67% nei pazienti con eosinofili ≥300 cellule/microlitro e fino al 65% nei pazienti con FeNO ≥25 parti per miliardo. Nello studio di Fase 2b, a 24 settimane, le riacutizzazioni sono state ridotte in modo significativo fino all'81% rispetto al placebo nei pazienti con eosinofili ≥300 cellule/microlitro.
•    ha migliorato la funzionalità polmonare: nello studio QUEST, a 12 settimane, dupilumab ha migliorato significativamente i livelli di FEV1 fino al 33% dal basale (rispetto al 16% con placebo) nei pazienti con eosinofili ≥300 cellule/microlitro e fino al 30% nei pazienti con FeNO ≥25 parti per miliardo (rispetto a 14% con placebo). Nello studio di Fase 2b, a 12 settimane, dupilumab ha migliorato in modo significativo il FEV1 fino al 26% (rispetto al 10% con placebo) nei pazienti con eosinofili ≥300 cellule / microlitro.
•    ha ridotto il consumo di corticosteroidi orali: nello studio VENTURE, a 24 settimane più della metà dei pazienti in trattamento con dupilumab ha eliminato completamente i corticosteroidi orali e il loro uso complessivo è diminuito in modo significativo del 70% (rispetto al 42% con placebo).
•    sicurezza: negli studi clinici sull'asma, la reazione avversa più comune è stata una reazione nel punto di iniezione (arrossamento). Una reazione anafilattica è stata riportata molto raramente nel programma di sviluppo dell'asma.

Tutti gli studi clinici hanno arruolato pazienti indipendentemente dai livelli di biomarcatori infiammatori di tipo 2 al basale, come i livelli di eosinofili o di FeNO. Le linee guida della Global Initiative for Asthma (GINA), aggiornate di recente, definiscono l'infiammazione di tipo 2 nell’asma con la presenza di eosinofili ≥150 cellule / microlitro e/o di FeNO ≥20 parti per miliardo.

Negli studi registrativi, hanno beneficiato maggiormente del trattamento con dupilumab i pazienti con eosinofili ≥150 cellule / microlitro o FeNO ≥25 parti per miliardo. Negli studi di Fase 2b e QUEST, i più evidenti miglioramenti nelle riacutizzazioni e nella funzionalità polmonare sono stati osservati in pazienti con livelli più elevati di infiammazione di tipo 2 al basale. Nello studio VENTURE, gli effetti di dupilumab sull'utilizzo di corticosteroidi orali, sulle riacutizzazioni e sulla funzionalità polmonare sono stati simili indipendentemente dai livelli di infiammazione di tipo 2 al basale.

Già approvato per la dermatite atopica
Dupilumab è attualmente approvato nell’Unione Europea per il trattamento di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave, candidati alla terapia sistemica. In Italia è stato ammesso a rimborsabilità da parte del SSN a settembre 2018 in questa indicazione, ricevendo il riconoscimento dell’innovatività da parte dell’Agenzia Italiana del farmaco. È anche approvato in altri Paesi nel mondo per il trattamento di specifiche tipologie di pazienti con dermatite atopica da moderata a grave.

In sviluppo per altre indicazioni
Dupilumab è sviluppato congiuntamente da Sanofi e Regeneron tramite un accordo di collaborazione a livello globale. In ottobre 2018 dupilumab è stato approvato negli Stati Uniti come trattamento aggiuntivo di mantenimento nei pazienti di età pari o superiore ai 12 anni con asma da moderato a grave con fenotipo eosinofilo o dipendente da corticosteroidi orali. Dupilumab non è utilizzato per trattare  problemi respiratori acuti.

Sanofi e Regeneron stanno anche studiando dupilumab in ampi programmi di sviluppo in patologie determinate da un’infiammazione di tipo 2, incluse la rinosinusite cronica con poliposi nasale, la dermatite atopica pediatrica nei bambini da 6 a 11 anni e da 6 mesi a 5 anni, la dermatite atopica negli adolescenti da 12 a 17 anni, l’esofagite eosinofila e allergie alimentari e ambientali (fase 2). È inoltre pianificato uno studio nella broncopneumopatia cronica ostruttiva. Dupilumab è anche in studio in associazione a REGN3500, che colpisce l’interleuchina-33. Questi usi potenziali sono sperimentali e non ancora sottoposti per valutazione alle agenzie regolatorie.