Atezolizumab (anti-PD-L1), parere positivo per cancro del polmone e uroteliale

Il Chmp ha dato parere positivo per l'approvazione del farmaco immunoterapico atezolizumab per due indicazioni oncologiche: in pazienti adulti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) e in pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico.

Il Chmp ha dato parere positivo per l’approvazione del farmaco immunoterapico atezolizumab per due indicazioni oncologiche.

La prima indicazione sdoganata dal Chmp è il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, già sottoposti a un trattamento chemioterapico precedente. I pazienti positivi per la mutazione EGFR o ALK dovrebbero ricevere una terapia target prima di essere trattati con  atezolizumab. Questa raccomandazione si è basata sui risultati dell'ampio studio randomizzato di fase III, OAK e dello studio randomizzato di fase II, POPLAR.

Il CHMP ha inoltre espresso parere favorevole anche per l’uso di atezolizumab in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma uroteliale metastatico (mUC) o localmente avanzato, trattati in precedenza con una chemioterapia contenente platino o che non sono considerati idonei alla chemioterapia contenente cisplatino. Il Chmp ha dato parere positivo per l’approvazione del farmaco immunoterapico atezolizumab per due indicazioni oncologiche.

Questa raccomandazione si è basata sui risultati dello studio randomizzato di fase III, IMvigor211 e delle coorti 1 e 2 dello studio a braccio singolo di fase II, IMvigor210.

Lo studio OAK
OAK è uno studio internazionale di fase III multicentrico, controllato, randomizzato, in aperto, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di atezolizumab rispetto a docetaxel. Lo studio ha arruolato 1225 pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, ad istologia squamosa e non squamosa, , indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1,  e con progressione della malattia in seguito a un precedente trattamento chemioterapico a base di platino. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere atezolizumab per via endovenosa 1200 mg ogni 3 settimane fino a perdita di beneficio clinico o docetaxel per via endovenosa 75 mg/m2 ogni 3 settimane fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia. Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza globale (OS) nei primi 850 pazienti randomizzati (popolazione intention-to-treat), e in un sottogruppo di pazienti selezionato in base all'espressione di PD-L1 nella popolazione dell’analisi primaria.
Lo studio ha dimostrato che i pazienti trattati con atezolizumab hanno avuto un aumento staticamente sigificativo della sopravvivenza mediana di 4,2 mesi (sopravvivenza globale [OS] mediana: 13,8 rispetto a 9,6 mesi; HR = 0,73, IC al 95%: 0,62-0,87).

Lo studio POPLAR
Lo studio POPLAR, studio di fase II, multicentrico, internazionale, randomizzato, in aperto, controllato, ha coinvolto pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, che hanno mostrato progressione durante o dopo un regime chemioterapico contenente platino, indipendentemente dall'espressione di PD-L1. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Complessivamente 287 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con atezolizumab (1.200 mg per infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla perdita del beneficio clinico) o con docetaxel (75mg/m2 per infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane fino alla progressione della malattia). La randomizzazione è stata stratificata in funzione dello stato di espressione di PD-L1 sulle cellule immunitarie, del numero di regimi chemioterapici precedenti e dell'istologia.
Un'analisi aggiornata con una durata mediana di follow-up di sopravvivenza di 22 mesi, ha mostrato una OS mediana di 12,6 mesi nei pazienti trattati con atezolizumab rispetto a 9,7 mesi nei pazienti trattati con docetaxel (HR 0,69, IC al 95%: 0,52-0,92). L'ORR (il tasso di risposta obiettiva) è risultato pari al 15,3% rispetto al 14,7% e la DOR (durata della risposta) mediana è risultata di 18,6 mesi rispetto a 7,2 mesi rispettivamente per atezolizumab e docetaxel.

Lo studio IMvigor211
Lo studio IMvigor211 è uno studio di fase III, disegnato per confrontare atezolizumab con la chemioterapia standard, in pazienti affetti da carcinoma avanzato della vescica, trattati in precedenza con una chemioterapia contenente platino. Lo studio, che ha coinvolto 931 pazienti, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di atezolizumab rispetto alla chemioterapia scelta del medico (vinflunina, paclitaxel o docetaxel), somministrati ogni tre settimane,. L'endpoint primario di efficacia era l'OS, mentre i principali endpoint secondari comprendevano: il tasso di risposta obiettiva (ORR), sopravvivenza libera da progressione (PFS), durata della risposta (DOR) e sicurezza. Lo studio IMvigor211 non ha soddisfatto il proprio endpoint primario di sopravvivenza globale (OS) rispetto alla chemioterapia. Questi dati sono stati presentati nella loro totalità al Congresso dell'EACR-AACR-SIC del 2017.

L'endpoint primario di efficacia, la sopravvivenza globale, doveva essere valutato in una sequenza consecutiva (valutazione gerarchica) di popolazioni in studio definite in funzione dell'espressione di PD-L1. La prima popolazione valutata comprendeva i pazienti con i livelli più elevati di espressione di PD-L1 (IC2/3); seguivano i pazienti con un livello osservabile di espressione di PD-L1 (IC1/2/3) e quindi la popolazione generale dello studio (Intention-To-Treat; ITT). In base all'ordine gerarchico di valutazione pre-specificato, la popolazione IC2/3 (≥5%) è stata valutata per prima, con un HR per l'OS di 0,87 (IC al 95%: 0,63-1,21; OS mediana di 11,1 mesi rispetto a 10,6 mesi rispettivamente per atezolizumab e la chemioterapia). Nella popolazione generale dello studio (intention-to-treat o ITT), le persone trattate con atezolizumab hanno raggiunto una mOS di 8,6 mesi (IC al 95%: 7,8-9,6) rispetto a 8,0 mesi (IC al 95%: 7,2-8,6) con la chemioterapia (HR 0,85, IC al 95%: 0,73-0,99).

Era necessario che fosse raggiunta la significatività statistica per le popolazioni oggetto dello studio, in questo ordine: IC2/3 (≥5%), IC1/2/3 (≥1%) e gruppo ITT. Tuttavia, poiché questa significatività statistica non è stata raggiunta per l'OS nella popolazione IC2/3, non è stato possibile valutare i risultati in termini di significatività statistica nelle popolazioni IC1/2/3 e ITT per cui queste analisi sono state considerate descrittive.

I tassi di risposta globale (ORR), sono risultati simili a quelli riportati in precedenza nello studio di fase II IMvigor210 e simili tra i due bracci dello studio. La durata mediana della risposta (mDOR), un endpoint secondario, per i pazienti trattati con atezolizumab è stata di 21,7 mesi (IC al 95%: 13,0-21,7) nella popolazione generale dello studio, rispetto a 7,4 mesi (IC al 95%: 6,1-10,3) nei pazienti trattati con la sola chemioterapia. Alla data di cut-off dei dati, la maggior parte (63%) delle persone che rispondevano al trattamento con atezolizumab continuava a rispondere, rispetto al 21% delle persone trattate con la chemioterapia.

Lo studio IMvigor210 (coorte 2)
Nella coorte 2 dello studio, gli endpoint co-primari di efficacia erano l'ORR confermato, valutato da un comitato indipendente (IRF) secondo i criteri RECIST v1.1, e l'ORR valutato dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST modificati (mRECIST). Trecentodieci (310) pazienti sono stati trattati con atezolizumab a una dose di 1.200 mg per infusione endovenosa ogni 3 settimane fino alla perdita del beneficio clinico. Lo studio, ha soddisfatto i propri endpoint co-primari nella coorte 2, a dimostrazione di ORR statisticamente significativi valutati dall'IRF secondo i criteri RECIST v1.1 e valutati dallo sperimentatore secondo i criteri mRECIST, rispetto a un tasso di risposta di controllo storico pre-definito del 10%.

È stata condotta, inoltre, un'analisi con una durata mediana di follow-up di sopravvivenza di 21,1 mesi per la coorte 2. L’ ORR valutata dall'IRF secondo i criteri RECIST v1.1 sono risultati essere il 28,0% (IC al 95%: 19,5-37,9) nei pazienti con un'espressione di PD-L1 IC2/3 (≥5%), il 19,3% (IC al 95%: 14,2-25,4) nei pazienti con un'espressione di PD-L1 IC1/2/3 (≥1%) e il 15,8% (IC al 95%: 11,9-20,4) nella popolazione generale dello studio. L’ORR valutato dallo sperimentatore secondo i criteri mRECIST, anch’essi confermati e pari al 29,0% (IC al 95%: 20,4-38,9) nei pazienti con un'espressione di PD-L1 ≥5%, al 23,7% (IC al 95%: 18,1-30,1) nei pazienti con un'espressione di PD-L1 ≥1% e al 19,7% (IC al 95%: 15,4-24,6) nella popolazione generale dello studio. Il tasso di risposta completa valutata dall'IRF secondo i criteri RECIST v1.1 nella popolazione generale dello studio è risultato pari al 6,1% (IC al 95%: 3,7-9,4). Per la coorte 2, la DOR mediana valutata dall'IRF secondo i criteri RECIST v1.1 non è stata raggiunta in nessun sottogruppo di espressione di PD-L1 o nella popolazione generale dello studio; è stata tuttavia raggiunta nei pazienti con un'espressione di PD-L1 <1% (13,3 mesi; IC al 95%: 4,2-NS). Il tasso di OS a 12 mesi è risultato pari al 37% nella popolazione generale dello studio.

Lo studio IMvigor210 (coorte 1)
Il parere positivo del CHMP per i pazienti che non sono idonei alla chemioterapia contenente cisplatino, si basa sui risultati della coorte 1 dello studio IMvigor, che ha coinvolto 119 pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, che non erano idonei alla chemioterapia contenente cisplatino e non erano stati trattati in precedenza oppure avevano manifestato progressione della malattia almeno 12 mesi dopo la chemioterapia neoadiuvante (prima dell'intervento chirurgico) o adiuvante (dopo l'intervento chirurgico). L'endpoint primario dello studio era il tasso di risposta obiettiva (ORR).

Atezolizumab
Atezolizumab è un anticorpo monoclonale progettato per interferire con una proteina chiamata PD-L1 (programmed death ligand-1), espressa sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie (IC) impedendo che si leghi a PD-1 e B7.1 sulla superficie delle cellule T. Inibendo la proteina PD-L1, atezolizumab può attivare le cellule T, ripristinando la loro capacità di rilevare in modo efficace le cellule tumorali e di attaccarle.