Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Chmp) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (Ema) ha espresso parere favorevole all’approvazione di brentuximab vedotin in combinazione con etoposide, ciclofosfamide, doxorubicina, dacarbazina e desametasone (ECADD) per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin in stadio IIB con fattori di rischio, III o IV di nuova diagnosi.

La raccomandazione si basa sui risultati dello studio di fase 3 HD21, che ha dimostrato un beneficio clinico significativo rispetto allo schema terapeutico standard eBEACOPP.

Meccanismo d'azione e contesto terapeutico
Brentuximab vedotin è un anticorpo monoclonale coniugato, diretto contro il recettore CD30 espresso sulle cellule tumorali di Hodgkin. La molecola sfrutta un meccanismo d'azione mirato: dopo essersi legato a CD30, il farmaco viene internalizzato e rilascia il suo agente citotossico (monometilauristatina E) all’interno della cellula, bloccando la polimerizzazione dei microtubuli e inducendo apoptosi selettiva. Questo approccio consente di potenziare l’efficacia della chemioterapia convenzionale riducendone parzialmente la tossicità sistemica.

Già approvato in diverse indicazioni nel linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario e in altre neoplasie CD30-positive, brentuximab vedotin amplia ora il proprio impiego alle forme avanzate di nuova diagnosi, in combinazione con ECADD.

I risultati dello studio HD21
Lo studio HD21 (NCT02661503), multicentrico, randomizzato e di fase 3, ha arruolato 1.470 pazienti adulti, di età fino a 60 anni, con linfoma di Hodgkin classico in stadio avanzato secondo Ann Arbor (stadio III/IV oppure II con sintomi B e fattori di rischio quali massa mediastinica e localizzazioni extranodali). I partecipanti sono stati assegnati a ricevere brentuximab vedotin più ECADD o lo schema eBEACOPP (bleomicina, etoposide, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e prednisone).

I dati hanno mostrato una riduzione del 34% del rischio di progressione della malattia o morte nel braccio sperimentale rispetto allo standard ( hazard ratio 0,66; intervallo di confidenza al 95%: 0,45-0,97; P=0,035). Dopo un follow-up di quattro anni, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) stimata è risultata pari al 94,3% per i pazienti trattati con brentuximab vedotin più ECADD, rispetto al 90,9% per quelli in terapia con eBEACOPP.

Anche la sopravvivenza globale (OS) si è mantenuta elevata in entrambi i gruppi, con un tasso del 98,6% nel braccio sperimentale e del 98,2% nel gruppo di controllo. Analizzando il sottogruppo di pazienti con malattia in stadio III e IV, la PFS a quattro anni è stata del 93,9% con brentuximab vedotin più ECADD, contro il 91% dello schema convenzionale.

Sicurezza e tollerabilità
Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, il trattamento con brentuximab vedotin più ECADD si è associato a una minore incidenza di eventi avversi gravi rispetto al regime eBEACOPP. La morbidità correlata al trattamento è risultata del 42% nel braccio sperimentale rispetto al 59% del gruppo di controllo (rischio relativo 0,72; P<0,0001). In particolare, gli eventi avversi di grado 4, come anemia, trombocitopenia e infezioni, si sono verificati nel 52% dei pazienti trattati con la combinazione innovativa rispetto al 31% del gruppo standard.

Gli effetti collaterali più comuni in entrambi i gruppi hanno incluso anemia, trombocitopenia, leucopenia, infezioni e neuropatie periferiche sensoriali, con una maggiore incidenza di quest’ultime nel braccio brentuximab vedotin (49% vs 39%). Da segnalare anche la neutropenia febbrile (21% vs 28%), le tossicità gastrointestinali (45% vs 54%) e i disturbi respiratori (47% vs 38%). Il tasso di tossicità d’organo di grado 3/4 è risultato simile tra i due gruppi: 17% nel braccio sperimentale e 19% nel controllo.

Prospettive future
Il parere positivo espresso dal CHMP rappresenta un passo importante verso l’introduzione di un nuovo standard terapeutico nel trattamento di prima linea del linfoma di Hodgkin avanzato. Il dossier di autorizzazione al commercio per questa combinazione è ora al vaglio della Commissione Europea, che dovrebbe pronunciarsi nei prossimi mesi.

Se approvato, brentuximab vedotin più ECADD potrebbe migliorare sensibilmente gli esiti a lungo termine per i pazienti con malattia avanzata, grazie a una maggiore efficacia e a una riduzione delle complicanze associate alla chemioterapia convenzionale intensiva. La disponibilità di un regime terapeutico più tollerabile e altrettanto efficace potrebbe, inoltre, facilitare il mantenimento della qualità di vita dei pazienti durante il trattamento.

In un contesto clinico dove il controllo della malattia a lungo termine è essenziale, il risultato dello studio HD21 conferma il ruolo crescente delle combinazioni basate su anticorpi coniugati nel trattamento del linfoma di Hodgkin. Le future ricerche si concentreranno probabilmente sull’ottimizzazione dei regimi terapeutici e sulla personalizzazione del trattamento in funzione dei fattori prognostici molecolari e clinici.

Bibliografia
Borchmann, P., Ferdinandus, J., et al., (2024). Assessing the efficacy and tolerability of PET-guided BrECADD versus eBEACOPP in advanced-stage, classical Hodgkin lymphoma (HD21): a randomised, multicentre, parallel, open-label, phase 3 trial. Lancet, 404(10450), 341-352. leggi

Driessen, J., de Wit, F., Herrera, et al., (2024). Brentuximab vedotin and chemotherapy in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: a propensity score-matched analysis. Blood Advances, 8(11), 2740-2752. leggi

Comunicato Takeda receives positive CHMP opinion for Adcetris (brentuximab vedotin) for the treatment of adult patients with newly diagnosed stage IIb/III/IV Hodgkin lymphoma in combination with ECADD. News release. Takeda. April 25, 2025. Accessed April 25, 2025. leggi

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