Il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (Chmp) dell’Ema ha dato il suo benestare a un ampliamento delle indicazioni di abiraterone acetato, che potrà essere usato in monosomministrazione giornaliera per via orale, in associazione a prednisone o prednisolone, come trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) in adulti asintomatici o lievemente sintomatici, non ancora sottoposti a chemioterapia dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica tradizionale.

Il farmaco è attualmente approvato in Europa e negli Stati Uniti come trattamento per il cancro alla prostata, ma solo in seconda linea, dopo la chemioterapia con docetaxel. D’ora in avanti, se il parere del Chmp verrà ratificato dall'Ema, potrà essere utilizzato dai medici europei anche come trattamento di prima linea nei pazienti che vanno in progressione nonostante la terapia di deprivazione androgenica.


Nello specifico, abiraterone è ora indicato, in associazione con prednisone o prednisolone, anche per il trattamento degli uomini con carcinoma prostatico resistente alla castrazione chimica metastatico (mCRPC) asintomatici o lievemente sintomatici dopo il fallimento della terapia ormonale.


Jansenn aveva chiesto nel giugno scorso alle agenzie del farmaco europea e statunitense l’estensione delle indicazioni in modo da comprendere anche i pazienti naïve alla chemio. L’Europa ha dato ora il suo via libera, mentre negli Usa l’Fda ha concesso a fine agosto la priority review, cioè la revisione accelerata in 6 mesi anziché nei canonici 10, e dovrebbe quindi pronunciarsi verso fine anno.


In entrambi i casi, la richiesta si basa sui risultati di efficacia e di sicurezza emersi dall’analisi ad interim dello studio di fase III COU-AA-302, presentati all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) proprio nel mese di giugno.

COU-AA-302 è un trial internazionale randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo che ha confrontato abiraterone associato a prednisone con il solo prednisone più placebo in 1.088 uomini asintomatici o leggermente sintomatici con un mCRPC e non ancora sottoposti a chemioterapia, valutando gli effetti del trattamento sulla sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) e sulla sopravvivenza globale (OS).


Lo studio è stato criticato per essere stato fermato troppo presto e per la natura non provata di uno dei suoi endpoint primari. Tuttavia, lo staff del Chmp, avendo concesso il suo via libera alla nuova indicazione, si è trovato evidentemente d’accordo con uno degli autori, il quale, durante il congresso ASCO, ha detto che i dati su abiraterone "meritano di essere presi in considerazione" per ritenere il farmaco "un nuovo approccio standard" per il trattamento di prima linea del mCRPC.


Assieme alla nuova indicazione, però, il Chmp, ha fatto inserire anche una nuova controindicazione nella scheda tecnica del farmaco, cioè la compresenza di un grave danno epatico (classe C della classificazione Child-Pugh).

Lo studio COU-AA-3021
Lo studio di Fase III internazionale, randomizzato, in doppio cieco, ha valutato abiraterone acetato associato a prednisone rispetto a placebo più prednisone in 1.088 pazienti asintomatici o lievemente sintomatici, con carcinoma prostatico resistente alla castrazione e non ancora sottoposti a chemioterapia. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 per ricevere abiraterone acetato 1.000 milligrammi (mg) in somministrazione orale unica giornaliera più prednisone 5 mg due volte/die, o placebo più prednisone 5 mg due volte/die. Gli endpoint co-primari dello studio erano sopravvivenza libera da progressione della malattia basata su reperti radiologici e sopravvivenza complessiva. COU-AA-302 è stato il primo studio randomizzato a dimostrare un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione della malattia sulla base dei risultati radiologici e un trend positivo nell’aumento della sopravvivenza complessiva in questa popolazione di pazienti. I risultati di questo studio sono stati presentati al 48° Congresso Annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) a giugno 2012.
I risultati dello studio hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione della malattia sulla base dei risultati radiologici (rPFS) nel braccio abiraterone acetato associato a prednisone rispetto al braccio placebo più prednisone (controllo). Il valore mediano di rPFS nel braccio di controllo è stato di 8,3 mesi, mentre al momento dell’analisi finale dello studio non era ancora stato raggiunto nel braccio abiraterone acetato . La differenza tra i due bracci è risultata statisticamente significativa (p <0,0001) determinando la riduzione del 57% del rischio di progressione (Hazard Ratio (HR) 0,43, intervallo di confidenza (IC) al 95%: [0,35; 0,52]).
In aggiunta, i pazienti trattati con abiraterone acetato associato a prednisone hanno dimostrato una sopravvivenza complessiva prolungata rispetto a quelli nel braccio di controllo (HR=0,752; IC al 95%: 0,606; 0,934. il valore mediano di sopravvivenza complessiva non era ancora stato raggiunto nel braccio abiraterone acetato per la maggiore lentezza della progressione della malattia nel braccio abiraterone acetato rispetto al braccio di controllo, in cui il valore mediano di sopravvivenza complessiva è stato di 27,2 mesi; HR=0,75; IC al 95%: [0,61, 0,93], p=0,0097. Al momento dell’analisi intermedia, non era stata raggiunta la significatività statistica).
Endpoint Secondari
Il trattamento con abiraterone acetato associato a prednisone ha anche dimostrato un vantaggio significativo negli endpoint secondari dello studio rispetto al braccio di controllo, in particolare:
• Prolungamento del tempo all’uso di oppiacei per il controllo del dolore oncologico: il tempo mediano non era ancora stato raggiunto nel braccio abiraterone acetato ed era invece di 23,7 mesi nel braccio di controllo (HR=0,69; IC al 95%: [0,57; 0,83]; p=0,0001).
• Prolungamento del tempo all’inizio della chemioterapia citotossica per il carcinoma prostatico: 25,2 mesi nel braccio abiraterone acetato contro 16,8 mesi nel braccio di controllo (HR=0,58 [IC al 95%: 0,49; 0,69]; p<0,0001).
• Prolungamento del tempo al deterioramento del performance status: 12,3 mesi nel braccio abiraterone acetato contro 10,9 mesi nel braccio di controllo (HR=0,82; IC al 95%: [0,71; 0,94]; p=0,0053) per un aumento di un punto o più del punteggio ECOG, una misura standard utilizzata per valutare lo stato di funzionalità del paziente e correlato alla prognosi.
• Prolungamento del tempo all’aumento del PSA: 11,1 mesi per il braccio abiraterone acetato contro 5,6 mesi per il braccio di controllo (HR=0,49; IC al 95%: [0,42; 0,57], p<0,0001), sulla base dei criteri PCWG2.
Risultati di Sicurezza²
I pazienti nel braccio abiraterone acetato hanno manifestato più eventi avversi di grado 3 e 4 rispetto a quelli nel braccio di controllo, tra cui problemi cardiaci (6% contro 3%), ipertensione (4% contro 3%) e aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) (rispettivamente 5,4% contro 0,8% e 3,0% contro 0,9%). L’evento avverso più comune osservato nello studio è stato la spossatezza.
Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione
Il carcinoma prostatico viene definito “metastatico resistente alla castrazione” quando metastatizza, ovvero si diffonde ad altre parti dell’organismo, e progredisce nonostante i valori sierici di testosterone vengano mantenuti al di sotto dei livelli di castrazione dalla terapia ormonale classica.
La prostata è una ghiandola dell’apparato genitale maschile che si trova sotto la vescica, circonda parzialmente l’uretra, e interviene nella produzione del liquido seminale.
Il tumore della prostata in taluni casi avanza lentamente, ma, a seconda di diversi fattori, tra cui caratteristiche specifiche del paziente e del tumore, può anche avanzare molto velocemente e diffondersi ampiamente. Nel 2008, in Europa, sono stati stimati 370mila nuovi casi di carcinoma prostatico, con una mortalità di quasi 90mila persone.



Alessandra Terzaghi