Cancro al polmone, depositato all'Ema il dossier registrativo di nintedanib

Ema
Boehringer Ingelheim ha annunciato di aver presentato all’Agenzia Europea del Farmaco (Ema) la richiesta di Autorizzazione alla Commercializzazione per il suo triplice inibitore di angiochinasi orale nintedanib, in associazione a docetaxel, per il trattamento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ad istologia adenocarcinoma, localmente avanzato, metastatico o ricorrente dopo chemioterapia di prima linea.

Nintedanib, in associazione alla chemioterapia, è il primo trattamento per tumore polmonare ad aver allungato la sopravvivenza oltre l’anno in una vasta popolazione di pazienti con adenocarcinoma che hanno fallito una prima linea di trattamento con chemioterapia.[1]

Il tumore polmonare è il più letale di tutti i tumori; solo 1 paziente su 6 sopravvive a 5 anni dalla diagnosi.[2]  L’adenocarcinoma è il più diffuso fra i tumori polmonari e in più di due terzi dei pazienti la diagnosi avviene in fase avanzata quando non è più possibile effettuare trattamenti a scopo curativo. In definitiva, tutti i pazienti con adenocarcinoma avanzato avranno una progressione di malattia e saranno potenzialmente candidabili per una terapia di seconda linea.[3]

La domanda di Autorizzazione alla Commercializzazione di nintedanib in Europa si basa sui risultati dello studio internazionale in doppio cieco di Fase III randomizzato LUME-Lung 1, che è stato il primo studio in cui l’aggiunta di un trattamento alla chemioterapia standard in seconda linea ha dimostrato di offrire un beneficio in termini di sopravvivenza su una vasta popolazione di pazienti con adenocarcinoma rispetto alla sola chemioterapia standard.

In questo studio condotto su pazienti con NSCLC avanzato, l’associazione di nintedanib con docetaxel ha dimostrato, in maniera statisticamente significativa, di prolungare la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS) rispetto al braccio di trattamento placebo più docetaxel (rispettivamente mediana di 3,4 mesi vs 2,7 mesi), indipendentemente dall’istologia, riducendo del 21% il rischio di nuova crescita del tumore.

La sopravvivenza complessiva è risultata significativamente superiore nei pazienti con adenocarcinoma trattati con nintedanib* più docetaxel rispetto a quella dei pazienti nel braccio di trattamento con placebo più docetaxel (rispettivamente mediana di 12,6 mesi vs 10,3 mesi).1 I risultati hanno dimostrato che i pazienti con adenocarcinoma, che hanno fallito una prima linea di trattamento con chemioterapia, hanno avuto in media un prolungamento della sopravvivenza globale del 20%.

Inoltre, i dati hanno dimostrato che i pazienti con adenocarcinoma, che hanno avuto una progressione precoce dopo chemioterapia di prima linea, hanno maggiormente tratto beneficio  dal trattamento con nintedanib*. Infatti i pazienti, che hanno avuto una progressione di malattia entro 9 mesi (T<9 mesi) dall’inizio del trattamento di prima linea, hanno ottenuto un beneficio in termini di sopravvivenza complessiva mediana di 3 mesi (10,9 mesi vs 7,9 mesi).[4]

I risultati dello studio hanno dimostrato che i pazienti hanno tratto beneficio in termini di efficacia dall’aggiunta di nintedanib senza ulteriore impatto negativo sulla qualità della vita. Gli eventi avversi più comuni nello studio LUME-Lung 1 sono stati gli effetti collaterali gastrointestinali e l’innalzamento reversibile dei livelli degli enzimi epatici, che sono stati gestiti con trattamento di supporto o con la riduzione del dosaggio (percentuale di eventi avversi di nintedanib più docetaxel rispetto a placebo più docetaxel: nausea 24% vs 18%, vomito 17% vs 9%, diarrea 42% vs 22% e innalzamento degli enzimi epatici 29% vs 8%). Le percentuali d’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono state simili nei due bracci di trattamento, al pari degli eventi emorragici o tromboembolici di grado .

Nintedanib è un triplo inibitore di angiochinasi con somministrazione per via orale che agisce contemporaneamente sui recettori di tre fattori di crescita: i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR 1-3), i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR alfa e beta) e i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR 1-3).[5] Tutti questi recettori svolgono un ruolo cruciale nella formazione (angiogenesi) e nel mantenimento della vascolarizzazione del tumore; la loro inibizione può bloccare l’angiogenesi, che svolge un ruolo fondamentale nella crescita e nella diffusione del tumore.[6],[7]

Nintedanib è un farmaco attualmente in fase di studio per diversi tumori solidi fra cui il NSCLC avanzato, il carcinoma ovarico, il carcinoma epatico (carcinoma epatocellulare), il carcinoma renale (carcinoma a cellule renali) e il tumore del colon retto.

BIBLIOGRAFIA
[1] Reck M et al. Nintedanib (BIBF 1120) + docetaxel in NSCLC patients progressing after first line chemotherapy: LUME Lung 1, a randomized, double-blind phase 3 trial. Oral Presentation at the 49th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, IL, USA 31 May – 4 June 2013.

[2]  Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2013.

[3] Cancer Research UK. CancerStats key facts on lung cancer and smoking. CancerStats – Key Facts 2009. [Online] Available at: http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/lung/ [Last Accessed April 2009].

[4] Mellemgaard A et al. Analysis of overall survival in adenocarcinoma NSCLC patients receiving second-line combination treatment with nintedanib (BIBF 1120) + docetaxel in the LUME-Lung 1 trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Oral Presentation at the European Cancer Congress 2013.

[5] Hilberg F, Roth GJ, Krssak M,  et al. BIBF1120: triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good anti-tumor efficacy. Cancer Res 2008;68: 4774-82.

[6] Folkman N. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J Med 1995;333: 1757-63.

[7] Bousquet C, Lamande N, Brand M, et al. Suppression of angiogenesis, tumor growth, and metastasis by adenovirus-mediated gene transfer of human angiotensinogen. Mol Ther 2006;14:175-82.