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Cancro del polmone, l'anti KRAS di Mirati bocciato in Europa

Un tempo considerato un bersaglio inattaccabile dai farmaci, il KRAS ha ora due terapie approvate dall'Fda. Ma non in Europa, almeno per ora, visto che il Chmp ha appena dato parere negativo ad adagrasib. L'altro farmaco della stessa classe, il sotorasinb di Amgen, č in vece stato approvato in Europa nel gennaio 2022.

Un tempo considerato un bersaglio inattaccabile dai farmaci, il gene KRAS mutato ha ora due terapie approvate dall’Fda. Ma non in Europa, almeno per ora, visto che il Chmp ha appena dato parere negativo ad adagrasib. L’altro farmaco della stessa classe, il sotorasinb di Amgen, è invece stato approvato in Europa nel gennaio 2022.

Nella sua riunione di luglio, il Chmp dell'Agenzia Europea del Farmaco ha emesso un parere negativo sulla richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio condizionata per Krazati (adagrasib) per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato mutato in KRASG12C.

Il Chmp afferma che adagrasib ha un profilo rischio-beneficio positivo, ma non soddisfa alcuni requisiti per l'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata. Mirati, al contrario, ritiene che adagrasib soddisfi i requisiti per l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio Condizionata, nonostante esista già un inibitore di KRASG12C approvato in via condizionale (il sotorasib di Amgen) , e che adagrasib possieda un profilo clinico differenziato.

Il Chmp ha affermato che Mirati non è riuscita a dimostrare che Krazati soddisfa un bisogno insoddisfatto e non può giustificare la disponibilità immediata del farmaco, poiché vi sono incertezze sulla sua efficacia.

L’azienda che ha sviluppato il farmaco, l’americana Mirati, intende richiedere un riesame formale della domanda di registrazione. Negli Usa il farmaco è stato approvato nel dicembre del 2022.
Mirati ha dichiarato di ritenere che Krazati "possieda un profilo clinico differenziato" e il CEO David Meek ha sottolineato che "continueremo a lavorare a stretto contatto con l'EMA e il CHMP per portare [il farmaco] ai pazienti idonei". Le azioni della società hanno subito un calo del 23%.

Commentando il parere del Chmp, Tyler Van Buren, analista di TD Cowen, ha affermato che se il riesame non dovesse avere successo, potrebbe ritardare il lancio del farmaco nell'UE di oltre un anno, poiché Mirati attende i dati di KRYSTAL-12. "A questi livelli, crediamo che le aspettative per il lancio di Krazati nell'UE siano basse".

I fattori di differenziazione chiave includono il profilo di efficacia di adagrasib, la potenziale attività sul sistema nervoso centrale e la combinabilità con altri agenti, anche in concomitanza o in seguito al trattamento con un inibitore del checkpoint immunitario.

L'autorizzazione all'immissione in commercio di adagrasib si basa sulla coorte di fase 2 dello studio KRYSTAL-1, che ha valutato adagrasib 600 mg somministrato per via orale due volte al giorno in 116 pazienti con NSCLC avanzato mutato in KRASG12C, precedentemente trattati con un regime a base di platino e un inibitore del checkpoint immunitario.
Mirati sta fornendo adagrasib ai pazienti europei idonei con mutazione KRASG12C sulla base delle richieste individuali degli operatori sanitari. Mirati intende continuare a fornire adagrasib in regime di accesso precoce negli Stati membri dell'UE, in linea con le leggi e le normative vigenti.

Questa decisione non avrà alcun impatto sugli studi clinici di Mirati. L'arruolamento per KRYSTAL-12, lo studio di conferma di Fase 3 che valuta adagrasib rispetto a docetaxel in pazienti precedentemente trattati per NSCLC metastatico con mutazione KRASG12C, sta procedendo come previsto.I risultati sulla sopravvivenza libera da progressione e sulla sopravvivenza globale ad interim sono previsti per la prima metà del 2024.

Nella parte registrativa di fase 2 dello studio KRYSTAL-1, adagrasib ha ridotto i tumori nel 43% dei pazienti quando è stato utilizzato in pazienti con NSCLC precedentemente trattati che presentavano mutazioni KRAS G12C. In confronto, sotorasib, somministrato a 960 mg una volta al giorno, ha mostrato un tasso di risposta tumorale del 36% nel proprio studio di fase 2. Il dato è sceso al 28% in uno studio di fase 3 più ampio.

Adagrasib e la mutazione di KRAS
Mirati ha affrontato una delle mutazioni più difficili nella ricerca sul cancro sviluppando adagrasib, un inibitore orale altamente selettivo e potente di KRASG12C.

KRAS è è l’oncogene più frequentemente mutato in diverse neoplasie solide, come il tumore del polmone, il tumore del colon retto, il tumore del pancreas. KRAS esiste in due stati, inattivo legato al GDP (KRas-GDP) e attivo legato al GTP (KRas-GTP).

In presenza di mutazioni del sito di legame tra KRAS e le proteine GAP, non avviene il passaggio di KRAS dallo stato attivo a quello inattivo. La conseguenza è l’attivazione costituiva di KRAS anche in assenza di uno stimolo esterno. Il risultato è l’attivazione non controllata dei pathway di proliferazione a valle che, quindi, favoriscono una proliferazione cellulare non controllata e lo sviluppo di neoplasie.

Nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule, le mutazioni del gene KRAS si osservano in circa il 30% dei casi, in particolare in coloro con diagnosi di adenocarcinoma.

Progettato per affrontare la sfida di KRASG12C, adagrasib è ottimizzato per mantenere l'inibizione del bersaglio, un attributo che potrebbe essere importante per trattare i tumori mutati in KRASG12C, poiché la proteina KRASG12C si rigenera ogni 24-48 ore.

Adagrasib ha dimostrato clinicamente di essere penetrante nel sistema nervoso centrale, il che potrebbe essere importante dato che le metastasi del sistema nervoso centrale si verificano frequentemente nei NSCLC e portano a prognosi infauste.

L'Fda ha concesso a adagrasib l'approvazione accelerata che consente l'approvazione di farmaci che trattano condizioni gravi e che soddisfano un bisogno medico insoddisfatto basato su endpoint surrogati. Adagrasib continua a essere valutato come monoterapia e in combinazione con altre terapie antitumorali in pazienti con tumori solidi avanzati mutati in KRASG12C, tra cui NSCLC, cancro del colon-retto e cancro del pancreas.