La Commissione europea ha approvato l’impiego di cabozantinib (20, 40 e 60 mg) nel trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali a rischio di progressione  ‘intermediate o poor’” secondo l'IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium).

Questa approvazione segue quella del settembre  2016 nel trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo una precedente terapia target verso il VEGF.

Giuseppe Procopio, responsabile dell'Unità Genitourinaria della Fondazione Istituto Nazionale Tumori di Milano, ha dichiarato: «Il valore del trattamento con cabozantinib è stato confermato dai dati generati dagli studi clinici e dal 2016 i medici ne hanno visto le potenzialità anche nel trattamento di pazienti che seguono una terapia mirata al VEGF. Per entrambe queste ragioni, i medici saranno lieti di avere presto accesso a questa nuova opzione di trattamento di prima linea per pazienti con RCC avanzato, a rischio ‘intermediate o poor’”».

L’approvazione si basa sullo studio CABOSUN, che ha dimostrato un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con cabozantinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermediate o alto e naïve alla terapia.

Cabozantinib rappresenta la prima e unica monoterapia a dimostrare una efficacia clinica superiore a sunitinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermediate o poor naïve alla terapia.

Cabozantinib: un TKI di nuova generazione attivo anche contro MET e AXL
Cabozantinib appartiene alla categoria degli inibitori delle tirosin chinasi, ma, a differenza di sunitinib, che ha come bersaglio unicamente i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), cabozantinib inibisce anche le proteine MET e AXL.

Sia MET sia AXL sembrano essere associate alla progressione tumorale e, soprattutto, modelli animali mostrano che lo sviluppo della resistenza agli inibitori del VEGFR come sunitinib può essere mediata da AXL e MET.

Lo studio CABOSUN
Il 23 maggio 2016 Exelixis ha annunciato che lo studio CABOSUN aveva raggiunto l’endpoint primario, dimostrando un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS rispetto a sunitinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermediate o poor secondo i criteri IMDC (International Metastatic RCC Carcinoma Database Consortium), determinati con valutazione dello sperimentatore.

CABOSUN è stato condotto da The Alliance for Clinical Trials in Oncology, come parte della collaborazione di Exelixis con NCI-CTEP.

Il 19 giugno 2017 Exelixis ha annunciato che l’analisi della revisione in cieco di una independent radiology review committee (IRC) ha confermato i risultati dell’endpoint primario di efficacia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutato dallo sperimentatore nello studio randomizzato di fase II CABOSUN, con cabozantinib vs sunitinib, in pazienti non trattati precedentemente con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermediate o poor, secondo i criteri dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC).

Sulla base dell’analisi dell’IRC, cabozantinib ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del tasso di progressione della malattia o di morte, misurata con la PFS. L’incidenza di eventi avversi (di qualsiasi grado) e l’incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 tra cabozantinib e sunitinib erano comparabili.

CABOSUN è uno studio randomizzato, in aperto, controllato vs farmaco attivo, di fase II, che ha arruolato 157 pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato, classificati a rischio intermediate o poor secondo i criteri IMDC. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere cabozantinib (60 mg una volta al giorno) o sunitinib (50 mg una volta al giorno con schedula 4 settimane on/2 off). Endpoint primario era la PFS; endpoint secondari erano la sopravvivenza globale e il tasso di risposta obiettiva.

I pazienti eleggibili dovevano avere carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato o metastatico, performance status ECOG 0 -2 e categoria di rischio intermediate o poor secondo i criteri IMDC (Heng, JCO, 2009)ii. Venivano esclusi i pazienti sottoposti a un precedente trattamento sistemico per il carcinoma a cellule renali.

Il carcinoma a cellule renali in stadio avanzato
Con un’incidenza che tende a crescere del 22% entro il 2020, il carcinoma a cellule renali (RCC) potrebbe divenire uno dei tumori che aumentano più rapidamente nel mondo. Le terapie target che includono gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) del recettore VEGF (VEGFR), introdotte una decina di anni fa, hanno significativamente trasformato il panorama dei trattamenti per il carcinoma a cellule renali avanzato.

Le elaborazioni statistiche del 2017 dell’American Cancer Society indicano il tumore del rene come una delle prime dieci forme più comuni di cancro sia negli uomini che nelle donne negli Stati Unitiv. Il carcinoma renale a cellule chiare è il più comune tipo di cancro del rene tra gli adulti.vi Se rilevato agli stadi iniziali, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è alto. Nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico avanzato o allo stadio finale, tuttavia, il tasso di sopravvivenza a cinque anni si riduce al 12%, e nessuna cura è stata identificata per questa malattia.vii Circa 30.000 pazienti negli Stati Uniti e 68.000 nel mondo richiedono un trattamento.

La maggior parte dei tumori renali a cellule chiare presenta livelli più bassi del normale di una proteina denominata von Hippel-Lindau, che porta a elevare i livelli di MET, AXL e VEGF.Queste proteine promuovono l’angiogenesi tumorale, cioè la crescita di nuovi vasi, la crescita del tumore, l’invasività e la metastasi. MET e AXL possono fornire vie di fuga al tumore portando alla resistenza agli inibitori del VEGFR.