Il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) ha adottato un parere positivo che raccomanda l'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione Europea (UE) di acoramidis per il trattamento dell'amiloidosi da transtiretina wild-type o ereditaria in pazienti adulti con cardiomiopatia da transtiretina (ATTR-CM).

Dal marzo 2024, BridgeBio e Bayer hanno avviato una collaborazione per acoramidis. BridgeBio detiene i diritti di commercializzazione di acoramidis negli Stati Uniti, mentre Bayer detiene i diritti di commercializzazione del prodotto in Europa per i quali riconoscerà all’azienda Usa royalties del 30% circa sulle vendite nette in Europa. In attesa dell'approvazione della Commissione Europea, Bayer prevede di lanciare acoramidis in Europa nella prima metà del 2025.

Acoramidis è una piccola molecola selettiva, somministrata per via orale, che stabilizza la transtiretina (TTR) quasi completamente (≥90%). L'ATTR-CM è una malattia progressiva e fatale che si presenta come una cardiomiopatia infiltrativa e restrittiva con conseguente insufficienza cardiaca. Nello studio di Fase 3 ATTRibute-CM, acoramidis ha mostrato chiari benefici sugli esiti cardiovascolari.

Acoramidis è stato approvato dalla Fda il 22 novembre 2024 con il nome di Attruby, il primo e unico prodotto approvato per gli adulti con ATTR-CM negli Stati Uniti con un'indicazione che specifica la stabilizzazione quasi completa della TTR.

Rapida riduzione della mortalità
L'approvazione di acoramidis si basa sui dati dello studio ATTRibute-CM, un trial di Fase III che ha arruolato 632 pazienti con ATTR-CM sintomatica per ricevere acoramidis o placebo per 30 mesi.
Il farmaco di BridgeBio ha raggiunto l'obiettivo primario dello studio, ottenendo miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo su ciascuno dei quattro componenti di un endpoint composito: mortalità per tutte le cause (ACM), ricoveri ospedalieri legati al sistema cardiovascolare (CVH), NT-proBNP e distanza di cammino di 6 minuti.

L'età mediana era di 78 anni, il 90% dei partecipanti era di sesso maschile e il 10% era portatore della variante TTR. La maggior parte dei partecipanti presentava sintomi di classe II (72,0%) o III (17,2%) della New York Heart Association.

L'analisi dell'endpoint primario gerarchico è risultata altamente significativa dal punto di vista statistico, con un win ratio pari a 1,8 (IC95%: 1,4 -2,2; p<0,0001).

“In pratica – ha spiegato ai nostri microfoni il prof. Gillmore – a 30 mesi, il trattamento con acoramidis 800 mg bis die ha migliorato in modo statisticamente significativo l’endpoint composito di mortalità per tutte le cause, ospedalizzazione per cause CV, variazione dei livelli di NT-proBNP rispetto al basale e variazione rispetto al basale della distanza percorsa al test della deambulazione a 6 minuti rispetto al gruppo placebo”.

L'effetto del trattamento è stato consistente e positivo in tutte le componenti dell'analisi dell'endpoint primario, compresa la riduzione numerica della mortalità per tutte le cause, con una riduzione del rischio assoluto (ARR) del 6,4%, una riduzione del rischio relativo (RRR) del 25% e un hazard ratio (HR) di 0,772 (IC95%: 0,542-1,102; p=0,15).

La frequenza cumulativa di ospedalizzazioni correlate al sistema cardiovascolare è stata ridotta di circa la metà nel braccio acoramidis, per un ARR di 0,226 ospedalizzazioni correlate al sistema cardiovascolare/anno e un RRR del 50,4% (IC95%:30,5% - 64,5%; p<0,0001).

La variazione dal basale dell'NT-proBNP è stata inferiore nel braccio acoramidis rispetto al braccio placebo al mese 30 (p<0,0001), mentre il declino della variazione, rispetto al basale, della distanza percorsa al test 6MWD è stato ridotto con una differenza quadratica media pari a 39,64 m al mese 30 a favore di acoramidis (IC95%: 21,07-58,22; p<0,0001).

Cenni sulla cardiomiopatia amiloide correlata alla transtiretina 
L’ATTR-CM è una malattia rara, progressiva e fatale, caratterizzata dall'accumulo di proteina transtiretina “mal ripiegata” (misfolding) nel cuore. Causa una cardiomiopatia infiltrativa e restrittiva con conseguente insufficienza cardiaca clinica, di solito con frazione di eiezione conservata.

E’ una patologia genetica autosomica dominante determinata da mutazioni a carico del gene TTR o da depositi di proteine di transtiretina wild-type e si ritiene che colpisca più di 400.000 pazienti in tutto il mondo.
Per quanto considerate una malattia rara, i miglioramenti dell’imaging cardiovascolare, insieme allo sviluppo di trattamenti ad hoc ha portato ad una emersione di casi diagnosticati di ATTR-CM.

Si ritiene che l’ATTR-CM colpisca più di 400.000 pazienti in tutto il mondo anche se, in realtà, alla luce di quanto detto, non conosciamo l’esatta prevalenza di questa condizione clinica.

Christoffersen M et al. Transthyretin Tetramer Destabilization and Increased Mortality in the General Population. JAMA Cardiol. 2024 Dic 4:e2441

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