L'EMA, l'Agenzia europea del farmaco, ha approvato l'estensione dell'indicazione di impiego di certolizumab pegol, utilizzato nel trattamento delle malattie croniche reumatiche, nelle donne in gravidanza o durante l'allattamento.

Tale decisione è molto rilevante in quanto suffraga, per la prima volta, la sicurezza d'impiego di un farmaco biologico in queste fasi particolari della vita riproduttiva della donna.

Qualche dato sulle malattie reumatiche in Italia
In occasione del recente congresso della Società Italiana di Reumatologia, è stato ricordato come le malattie reumatiche interessino 3,5 milioni di italiane e come, ad esempio, la loro prevalenza nel sesso femminile sia molto più elevata (solo l'artrite reumatoide colpisce tre volte di più le donne rispetto agli uomini).

Molte patologie possono esordire quando una donna è nel pieno delle sue possibilità di procreazione.
Va quindi valutata attentamente la scelta delle terapie e, quando possibile, vanno privilegiate quelle che consentono ad una paziente di avere una normale vita familiare.

Per garantire la salute ottimale del bambino e della madre e per ridurre gli eventi avversi durante la gravidanza è fondamentale un controllo adeguato della malattia. Tuttavia, molte donne con malattie infiammatorie croniche presentano un controllo inadeguato della malattia prima della gravidanza e un riacutizzarsi della stessa durante e dopo il periodo di gestazione. Queste donne hanno opzioni limitate nel continuare il trattamento durante la gravidanza e l'allattamento a causa dei potenziali rischi di salute associati al feto e al neonato; inoltre si trovano ad affrontare spesso le incertezze in merito all’uso di farmaci biologici durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Qual è stato il razionale per l'estensione d'impiego di certolizumab pegol da parte di EMA?
Gli inibitori del fattore di necrosi tumorale (anti-TNF) rappresentano uno dei più significativi progressi nel trattamento delle malattie infiammatorie come l'artrite reumatoide, l'artrite psoriasica e la spondiloartrite assiale/spondilite anchilosante.

“Per quanto la teratogenicità di questi farmaci sia ridotta – ha ricordato la prof.ssa Tincani (U.O. Di Reumatologia e Immunologia, Spedali Civili di Brescia) in una nostra recente intervista ai microfoni di Pharmastar (1) - alcuni studi, tuttavia, suggeriscono l'esistenza di un passaggio intra-placentare per la maggior parte di questi farmaci, sostenuto dalla presenza di un sistema recettoriale a livello della placenta”. Ciò, pertanto, porta, di solito, a sospendere prudenzialmente il trattamento con questi farmaci durante la gravidanza.

“Osservazioni sulla struttura di CZP – continua la prof.ssa Tincani - hanno suggerito che questo farmaco anti-TNF possedesse caratteristiche un po' diverse rispetto agli altri inibitori di TNF-alfa, tali, in teoria, da far ipotizzare un minor trasferimento intra-placentare”.

Alla base della decisione dell'ente regolatorio europeo vi è stata la valutazione positiva dei dati presentati dall'azienda responsabile dello sviluppo del farmaco, UCB, provenienti da due studi clinici post-marketing: lo studio CRIB (1) e lo studio CRADLE (2).

Questi studi hanno documentato, per la prima volta, l'esistenza di un trasferimento materno-infantile pressochè trascurabile di un farmaco anti-TNF (CZP) sia attraverso la placenta che durante l'allattamento. (NdR: i due studi sono stati condotti in pazienti affette da artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale e malattia di Crohn. Nell'area UE il farmaco non è indicato per il morbo di Crohn).

Studio CRIB: CZP non attraversa la placenta
CRIB (NCT02019602) è uno studio farmacocinetico progettato per valutare la sicurezza di certolizumab pegol andando a misurare i potenziali livelli del farmaco per poter dimostrare il possibile attraversamento della placenta e quindi il passaggio da madre a figlio.

A tale scopo sono state seguite 16 donne (≥ 30 settimane di gravidanza) che assumevano CZP (artrite reumatoide = 11; morbo di Crohn = 3; artrite psoriasica = 1; spondiloartrite assiale/spondilite anchilosante = 1). Per determinare i livelli plasmatici di certolizumab pegol, sono stati raccolti campioni di sangue da ciascuna donna, dai cordoni ombelicali e dai neonati al momento della nascita e dopo 4 e 8 settimane.

Lo studio ha valutato la concentrazione di certolizumab pegol nel sangue utilizzando un sensibile test immunologico in elettrochemiluminescenza, specifico per certolizumab pegol con un livello di quantificazione inferiore (LLOQ) di 0,032ug/ml, 10 volte più sensibile rispetto ai precedenti dosaggi condotti su certolizumab pegol.

Lo studio ha riscontrato che i livelli di CZP erano inferiori a LLOQ in 13 su 14 campioni di sangue al momento della nascita e in tutti i campioni a quattro e a otto settimane. Un neonato aveva un minimo livello di certolizumab di 0,042 ug/ML (rapporto bambino/madre: 0,09%). Non è stato inoltre rilevato alcun anticorpo anti- certolizumab nelle madri, nei cordoni ombelicali o nei neonati; i neonati delle madri esposti a CZP avevano un profilo di sicurezza allineato con quello dei neonati di età simile non esposti.

Studio CRADLE: CZP non attraversa il latte materno
Gli obiettivi primari dello studio farmacocinetico CRADLE sono stati quelli di determinare la concentrazione di CZP nel latte materno e la dose media giornaliera nel neonato e di fare una stima della dose giornaliera di CZP materno passato al neonato mediante allattamento oltre l'intervallo di dosaggio.

L'analisi di 137 campioni di latte materno provenienti da 17 donne in allattamento ha documentato, in tutti i casi, concentrazioni di CZP residuali, pari a meno di 3 volte il livello di quantificazione inferiore (LLOQ) e a meno dell'1% della dose terapeutica attesa.

Un'analisi post-hoc della dose relativa neonatale di CZP nel latte materno ha individuato un range di oscillazione di questo parametro compreso tra lo 0,04% e lo 0,3%. (NdR: La RID è un parametro utile per valutare la sicurezza di un farmaco durante l'allattamento. Gli esperti considerano una RID<10% non rilevante per il benessere del neonato).

Impatto della decisione EMA sull'impiego di certolizumab
In conclusione, la decisione EMA di estendere d'impiego di CZP nelle donne in gravidanza o durante l'allattamento è un traguardo importante per molte donne residenti in Europa in quanto assicura loro l'utilizzo di un'opzione di trattamento di documentata efficacia per gestire la loro malattia reumatica cronica senza compromettere la decisione di avere un figlio e di allattare.

NC

Bibliografia
1) https://www.pharmastar.it/pharmastartv/orto-reuma/certolizumab-sicuro-in-gravidanza-non-attraversa-la-placenta-4981

2) Mariette X, Förger F, Abraham B, et al. Lack of Placental Transfer of Certolizumab Pegol During Pregnancy: Results from CRIB, a Prospective, Postmarketing, Multicenter, Pharmacokinetic Study. Ann Rheum Dis. 2017;0:1–6. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212196.

3) Clowse ME, Förger F, Hawng C, et al. Minimal to no transfer of certolizumab pegol into breast milk: results from CRADLE, a prospective, postmarketing, multicentre, pharmacokinetic study. Ann Rheum Dis. 2017;76:1890–1896.