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Dapagliflozin approvato in Europa, primo di una nuova classe di antidiabetici

La Commissione Europea ha approvato dapagliflozin, un nuovo farmaco antidiabetico sviluppato congiuntamente da AstraZeneca e Bristol-Myers Squibb che sarà messo in commercio con il marchio Forxiga.

Dapagliflozin è il capostipite di una nuova classe di composti, gli inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT2), farmaci che agiscono facilitando l'eliminazione del glucosio da parte dei reni, riportando così la glicemia verso la normalità.

L'approvazione dell'Ema riguarda dapagliflozin in compresse da 10 mg in monosomministrazione giornaliera nei pazienti adulti affetti da diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico:
- come monoterapia, quando dieta ed esercizio fisico non forniscono un controllo glicemico adeguato nei pazienti in cui l’uso di metformina non è considerato appropriato per problemi di intolleranza;
- in associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, inclusa l’insulina, quando tali terapie, unite a dieta ed esercizio fisico, non riescono a fornire un adeguato controllo glicemico.

L’Ema ha preso questa decisione dopo aver esaminato i dati di 11 trial clinici, condotti anche in Italia, che hanno arruolato 5.693 pazienti con diabete di tipo 2; di questi 3.939 erano stati trattati con dapagliflozin. L’Ema ha confermato che, sulla base dei dati finora disponibili, l’effetto del farmaco si mantiene fino a 102 settimane.

La decisione dell’Ema è ben diversa da quella che ha preso l’Fda lo scorso mese di gennaio quando ha rilasciato una “complete response letter” in pratica un rifiuto motivato all’approvazione di dapagliflozin. Per l’agenzia americana si rendono necessari altri studi per documentare meglio il profilo di efficacia e sicurezza del farmaco. Per l’Ema invece i dati disponibili sono stati più che sufficienti. Una diversità di vedute non infrequente tra le due agenzie regolatorie.

I trials clinici su dapagliflozin
L’approvazione di dapagliflozin nella UE è basata sui risultati di un vasto programma di sviluppo clinico che ha incluso 11 trials clinici di Fase III in doppio cieco, randomizzati e controllati da placebo per valutare la sicurezza e l’efficacia di dapagliflozin come terapia in monosomministrazione orale giornaliera. Gli 11 trials hanno coinvolto 5.693 pazienti con diabete di tipo 2 provenienti da tutto il mondo, inclusi 3.939 pazienti trattati con dapagliflozin.

Rispetto al gruppo trattato con placebo, una percentuale più alta di pazienti con diabete di tipo 2 trattati con dapagliflozin ha raggiunto l’obiettivo di HbA1c<7%. Il vasto programma di sviluppo clinico ha anche dimostrato, in una ampia gamma di popolazioni di pazienti, che dapagliflozin ha un profilo positivo in termini di beneficio-rischio, con un rischio esiguo di ipoglicemia. Durante i trials clinici i ricercatori hanno inoltre scoperto ulteriori vantaggi, quali la riduzione del peso corporeo e della pressione sistolica.

L’incidenza complessiva di eventi avversi nei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg è stata simile a quella del placebo. Pochi gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento, la cui incidenza è stata bilanciata nei vari gruppi di studio. Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati: aumento della creatinina (0,4%), infezioni del tratto urinario (0,3%), nausea (0,2%), vertigini (0,2%) e rash (0,2%). Vulvovaginiti e balaniti sono state riscontrate con maggiore frequenza nel gruppo dapagliflozin, con una maggioranza di episodi di lieve/moderata entità, che hanno risposto alla cura standard e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento con dapagliflozin. La reazione avversa più comunemente riscontrata è stata l’ipoglicemia, influenzata dal tipo di terapia in combinazione utilizzata in ognuno degli studi. Infatti, la terapia con dapagliflozin ha portato a tassi più elevati di ipoglicemia rispetto al placebo principalmente quando utilizzato in aggiunta a terapie con insulina o sulfonilurea. Se utilizzato come monoterapia o in combinazione con metformina, dapagliflozin non ha invece dimostrato la tendenza a causare ipoglicemia e in questo gruppo di pazienti la frequenza degli episodi di ipoglicemia con dapagliflozin è stata simile a quella del placebo.

Informazioni su dapagliflozin
Dapagliflozin è un farmaco scoperto da Bristol-Myers Squibb ed è l'ultimo prodotto approvato nato dalla collaborazione tra Bristol-Myers Squibb e AstraZeneca per ricercare, sviluppare e commercializzare farmaci per il diabete di tipo 2.
Le compresse di dapagliflozin sono approvate come trattamento in monosomministrazione orale giornaliera nei pazienti adulti affetti da diabete di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico:
• come monoterapia, quando dieta ed esercizio fisico non forniscono un controllo glicemico adeguato nei pazienti in cui l’uso di metformina non è considerato appropriato per problemi di intolleranza;
• in associazione con altri farmaci ipoglicemizzanti, inclusa l’insulina, quando tali terapie, unite a dieta ed esercizio fisico, non riescono a fornire un adeguato controllo glicemico.
Dapagliflozin non è indicato come prodotto per la perdita di peso o per la gestione dell’obesità o dell’ipertensione ed è stato studiato esclusivamente per il trattamento del diabete di tipo 2.

Informazioni sugli inibitori del SGLT2
I reni hanno un ruolo chiave ma sottovalutato nella regolazione generale dei livelli di glucosio nell'organismo. Di solito, in individui sani, i reni filtrano un alto volume di glucosio e ne riassorbono la quasi totalità. Il riassorbimento del glucosio è necessario per l'accumulo di calorie, ma diventa controproducente nel diabete di tipo 2. Nei pazienti affetti da questo tipo di diabete che soffrono di iperglicemia, i reni filtrano e riassorbono una maggiore quantità di glucosio, nonostante il fatto che tale processo di ritenzione contribuisca a mantenere l'iperglicemia.

Col passare del tempo, una protratta iperglicemia porta a glucotossicità, la quale causa il peggioramento dell'insulino-resistenza e contribuisce al malfunzionamento delle cellule beta del pancreas. Il livello di iperglicemia protratta è direttamente collegato a complicazioni diabetiche microvascolari e può anche contribuire e complicazioni marcrovascolari. In tal modo, l'iperglicemia sembra perpetuare un circolo vizioso di effetti deleteri che rendono più difficile il controllo del diabete 2 e ne inaspriscono le complicanze.

I reni filtrano in continuazione il glucosio attraverso i glomeruli; tuttavia esso viene quasi completamente riassorbito. Una proteina denominata SGLT2 è responsabile per la maggior parte del riassorbimento del glucosio, aiutando l'organismo a trattenere il glucosio per il suo fabbisogno energetico. Per i pazienti affetti da diabete, la ritenzione di un eccesso di glucosio attraverso tale meccanismo, contribuisce al persistere dell' iperglicemia. Bloccando l'attività del SGLT2, si inibisce il riassorbimento del glucosio a livello renale, causandone l'escrezione nelle urine.

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