Emofilia A con inibitori: approvazione europea per emicizumab, primo anticorpo bispecifico

E' l'inizio di un nuovo modo di trattare le forme più complesse di emofilia A. Quelle in cui si sviluppano gli inibitori, cioè gli anticorpi diretti conto il fattore VIII somministrato come farmaco. Sono condizioni difficili da trattare perché gli antiemofilia "normali" non funzionano più. Basti pensare che le persone affette da emofilia A con inibitori hanno un rischio di morte aumentato del 70% rispetto a quelle senza inibitori.

E’ l’inizio di un nuovo modo di trattare le forme più complesse di emofilia A. Quelle in cui si sviluppano gli inibitori, cioè gli anticorpi diretti conto il fattore VIII somministrato come farmaco. Sono condizioni difficili da trattare perché gli antiemofilia “normali” non funzionano più. Basti pensare che le persone affette da emofilia A con inibitori hanno un rischio di morte aumentato del 70% rispetto a quelle senza inibitori.

Parliamo di emicizumab, il nuovo farmaco per la cura dell’emofilia A, già approvato in Usa e al quale la Commissione europea ha dato il via libera definitivo per il trattamento profilattico dell’emofilia A in pazienti che hanno sviluppato inibitori. Va somministrato una volta alla settimana tramite iniezione sottocutanea.

Sviluppato da Roche, sarà messo in commercio con il marchio Hemlibra.

Con emicizumab l’approccio di cura è diverso da quello attuale perché si somministra un anticorpo monoclonale cosiddetto “bispecifico” che collega il fattore IX attivato e il X e quindi il farmaco svolge il ruolo del fattore VIII mancante. Si può utilizzare, anzi per ora è questa la sola indicazione approvata, in quei pazienti che hanno sviluppato gli “inibitori”, cioè quegli anticorpi diretti contro il fattore VIII esogeno somministrato come farmaco e che quindi a causa di essi viene reso impossibilitato a funzionare.

Nel corso della sua vita, quasi un soggetto su tre con emofilia A svilupperà inibitori a seguito del trattamento con le terapie sostitutive del fattore VIII standard. Questo aspetto limita le opzioni terapeutiche e incrementa il rischio di sanguinamenti ripetuti e potenzialmente letali, soprattutto a carico delle articolazioni, che causano un danno permanente.

Cosa sono gli inibitori
Gli inibitori sono anticorpi generati dal sistema immunitario. Percepiscono i fattori della coagulazione contenuti negli emoderivati e iniettati con le infusioni come elementi estranei, distruggendoli in parte o totalmente.

Questa reazione indesiderata del sistema immunitario costituisce una possibile complicanza del trattamento sostitutivo dell’emofilia e ha come conseguenza la limitazione o la inibizione totale dell’efficacia degli emoderivati infusi.

Nei casi di emofilia con 0% di fattore è possibile che il sistema immunitario faccia fin dalla nascita una specie di inventario dei componenti del proprio organismo e che, non figurandovi il Fattore VIII, questo non venga accettato dall’esterno, pur essendo necessario. È anche possibile che la serie di lavorazioni a cui è sottoposto l’emoderivato contenente il Fattore VIII alteri o snaturi la molecola del fattore, stimolando la reazione inibitoria.

Come funziona emicizumab
Emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico sperimentale ideato per unire i fattori IXa e X, che sono le proteine necessarie per attivare la naturale cascata della coagulazione e ripristinare il processo di coagulazione del sangue. Emicizumab può essere somministrato sotto forma di soluzione pronta all’uso da iniettare al di sotto della pelle (per via sottocutanea) una volta a settimana. Emicizumab è studiato nell’ambito di studi registrativi di fase III condotti su soggetti di età uguale o superiore a 12 anni, con e senza inibitori del fattore VIII, e su bambini di età inferiore a 12 anni con inibitori del fattore VIII.

Gli studi registrativi
La sicurezza e l'efficacia di emicizumab si basa sui dati di due studi clinici presentati in occasione del 26° convegno dell’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) tenutosi a luglio del 2017.

Il primo è stato un trial denominato HEAVEN 1 in cui dati sono stati pubblicati sul NEJM. Lo studio ha arruolato 109 maschi di età uguale o superiore ai 12 anni con emofilia A e inibitori del FVIII. La parte randomizzata dello studio ha confrontato emicizumab e nessun trattamento profilattico in 53 pazienti precedentemente trattati con terapia on-demand con un agente bypassante. I pazienti che assumevano emicizumab hanno registrato circa 2,9/anno episodi di sanguinamento contro circa 23,3 episodi/anno di sanguinamento per i pazienti che non hanno ricevuto un trattamento profilattico.

Ciò rappresenta una riduzione dell'87% del tasso di sanguinamenti. Lo studio includeva anche le statistiche relative alla qualità della vita riferite dal paziente. I pazienti trattati con emicizumab hanno riportato un miglioramento dei sintomi legati all' emofilia (gonfiore doloroso e dolore alle articolazioni) e del funzionamento fisico (dolore con movimento e difficoltà di deambulazione) rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto un trattamento profilattico.

Il secondo studio (HEAVEN 2) è un trial a braccio singolo che ha arruolato 23 maschi con età inferiore ai 12 anni con emofilia A e inibitori FVIII. Durante lo studio, a una rilevazione effettuata dopo un tempo mediano di 38 settimane,  l'87 per cento dei pazienti che hanno assunto emicizumab non ha avuto episodi di sanguinamento che richiedevano un trattamento.

Gli eventi avversi (AE) più comuni, osservati aggregando i dati degli studi clinici e che si sono verificati in almeno il 10% dei pazienti trattati con emicizumab, sono stati le reazioni in corrispondenza della sede di iniezione e il mal di testa. Nello studio HAVEN 1, tre pazienti hanno manifestato eventi di microangiopatia trombotica (TMA) e due hanno sviluppato eventi trombotici gravi quando, di media, un dosaggio cumulativo di concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) > 100 U/kg/24 ore è stato somministrato per 24 ore o più a pazienti in profilassi con emicizumab.

Un dosaggio comodo
Emicizumab ha una modalità di somministrazione molto comoda che prevede un’unica iniezione settimanale per via sottocutanera. Altre sperimentazioni, condotte in pazienti con e senza inibitori (studio HAVEN 4)  stanno valutando regimi posologici con una frequenza di somministrazione ancora minore, cioè una volta ogni 4 settimane.

Il farmaco non si ferma qui
Gli analisti si aspettano che emicizumab diventi un blckbuster e, per esempio, la banca d'investimento Jefferies ha stimato che il farmaco potrebbe raggiungere un picco di vendite annuali fino a $5 miliardi.

Per ottenere tali risultati sarà però necessario che le indicazioni del farmaco possano espandersi al di là  dei pazienti emofilia A con inibitori per curare una popolazione molto più ampia.

Roche sta rapidamente avanzando su questo fronte. Entro la fine del 2018, l’azienda svizzera prevede di presentare la domanda di autorizzazione statunitense ed europea per emicizumab come trattamento per pazienti affetti da emofilia A senza inibitori.

La domanda di registrazione sarà supportata dai risultati di HAVEN 3, uno studio in fase avanzata di test del farmaco su un regime di dosaggio da una a due settimane. Dato che all' incirca il 70% delle persone con emofilia A grave non ha inibitori, tale approvazione aprirebbe per emicizumab la possibilità di impiego in un ambito molto più ampio di potenziali pazienti.

Sempre quest'anno, sulla base dei dati dello studio HAVEN 4, l'azienda cercherà di ottenere il via libera in Europa e in Usa per un programma di dosaggio ogni quattro settimane in pazienti con e senza inibitori.