GlaxoSmithKline ha annunciato oggi di aver ritirato la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio presentata alla European Medicines Agency ( Ema) per l'uso di Mekinist ( trametinib ) in combinazione con l'inibitore di BRAF precedentemente approvato Tafinlar ( dabrafenib ) per il trattamento dei pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con una mutazione BRAF V600.

Il comitato per i medicinali per uso umano ( Chmp) dell'Ema ha indicato che i dati forniti finora da GSK non hanno permesso al Comitato di concludere un bilancio positivo della combinazione rischio-beneficio.

GSK intende ri-presentare la MAA per l'uso combinato di trametinib e dabrafenib quando saranno disponibili i dati aggiuntivi dal programma di studi di Fase III che è ancora in corso.

Dabrafenib ha già ricevuto l’approvazione da parte di Ema mentre per trametinib la valutazione è ancora in corso. Lo scorso mese di gennaio, l’Fda ha concesso l’approvazione condizionata all’associazione dei due farmaci, evidentemente l’Ema in questo caso è stata più prudente.

La presentazione della domanda di registrazione per la combinazione dei due farmaci si è basata sui risultati di uno studio in aperto randomizzato a tre bracci studio di fase II, previsto per EMA nel 2012 . Lo studio mirava a valutare la sicurezza e l'efficacia di dabrafenib in combinazione con due differenti dosi di trametinib rispetto al dabrafenib monoterapia nei pazienti con resecabile o metastatico BRAF V600 E o K positivo alla mutazione del melanoma .

Ulteriori dati dello studio randomizzato, in doppio cieco di Fase III (COMBI - d) condotto per confrontare la combinazione di dabrafenib e trametinib di dabrafenib e placebo come terapia di prima linea nella stessa popolazione di pazienti sono stati forniti anche a Ema all'inizio di quest'anno .
Trametinib (GSK1120212) è una piccola molecola somministrabile per os, inibitore selettivo di MEK1 e MEK2, parte della via MAP-chinasi (proteina attivata da mitogeni), della quale anche BRAF è un componente. Il farmaco è in grado di migliorare il PFS e l’OS, rispetto alla chemioterapia, in pazienti con melanoma con mutazione di BRAF V600E o V600K.

Dabrafenib viene assunto oralmente ed agisce inibendo BRAF V600E-mutato, una proteina alterata che induce la crescita del melanoma metastatico. Il gene BRAF codifica per la proteina chiamata B-Raf, importante mediatore della crescita e della divisione cellulare, ma la mutazione  V600E implica una sostituzione di un residuo di valina con uno di acido glutammico in posizione 600 che la rende 10 volte più attiva rispetto a quella wild-type causando il 60% dei casi di melanoma, la forma più mortale di tumore della pelle e dell'8% circa di tutti i tumori solidi.

Il razionale alla base della scelta di combinare i due tipi di inibitori si fonda sulla necessità di superare il problema della resistenza. Infatti, gli studi fatti in passato con gli inibitori di BRAF avevano suscitato l’entusiasmo dei ricercatori per la capacità dimostrata da questi agenti di ridurre rapidamente le dimensioni del melanoma nei pazienti adatti. In molti casi, tuttavia, i benefici si sono dimostrati di breve durata, perché le cellule tumorali possono diventate rapidamente resistenti a questo tipo di farmaci. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) raggiunta con la monoterapia è in genere di circa 5-6 mesi.

Per affrontare il problema, si è provato a combinare un BRAF-inibitore e un MEK-inibitore. Si sa, infatti, che la resistenza agli inibitori di BRAF è associata alla riattivazione del pathway della MAPK. Da qui la scelta di combinare dabrafenib con un inibitore della MAPK chinasi (MEK), che si trova a valle di BRAF nel pathway di MAPK.

Sia i dati preclinici sia quelli clinici ottenuti finora dimostrano che l'aggiunta di un inibitore di MEK alla terapia con inibitori di BRAF può aumentare non solo la PFS, ma può anche ridurre il fenotipo cutaneo iper-proliferativo che si manifesta nei pazienti trattati solo con un inibitore di BRAF.

Ogni anno nel mondo vengono diagnosticati circa 160.000 nuovi casi di melanoma e sono circa 48.000 i decessi ad esso correlati; tra i tumori in pazienti sotto i 40 anni, l’incidenza di melanoma è secondo solo al carcinoma della mammella per le donne e alle leucemie per gli uomini.