Infezioni da Gram negativi, approvazione europea per cefiderocol. Supera le  resistenze batteriche

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La Commissione europea ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio per cefiderocol, un nuovo antibiotico indicato per il trattamento di infezioni dovute a batteri aerobi Gram-negativi in pazienti adulti (di etą non inferiore ai 18 anni) con opzioni di trattamento limitate. Cefiderocol ha una potente attivitą in vitro contro un ampio spettro di patogeni aerobi Gram-negativi. Sviluppato da Shionogi sarą messo in commercio con il marchio Fetcroja.

La Commissione europea ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio per cefiderocol, un nuovo antibiotico indicato per il trattamento di infezioni dovute a batteri aerobi Gram-negativi in pazienti adulti (di età non inferiore ai 18 anni) con opzioni di trattamento limitate. Cefiderocol ha una potente attività in vitro contro un ampio spettro di patogeni aerobi Gram-negativi. Sviluppato da Shionogi sarà messo in commercio con il marchio Fetcroja.

Cefiderocol è il primo trattamento che permette una copertura di tutti i patogeni Gram-negativi considerati di priorità critica dall'Oms: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacterales resistenti ai carbapenemi.

L'approvazione di cefiderocol è basata sull’insieme dei dati preclinici, inclusi quelli di farmacocinetica e farmacodinamica. Dati provenienti da studi multinazionali di sorveglianza hanno dimostrato una potente attività in vitro di cefiderocol contro un ampio spettro di patogeni aerobi Gram-negativi, inclusi tutti e tre i patogeni dichiarati di priorità critica dall'OMS: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacterales, oltre a Stenotrophomonas maltophilia resistenti ai carbapenemi.

Cefiderocol ha inoltre dimostrato di avere attività in vitro contro determinati batteri contenenti enzimi che conferiscono resistenza e difficili da debellare, quali ESBLs, AmpC, serina e  metallo carbapenemasi.

“ L’approvazione europea  di cefiderocol  aggiunge un altro importante tassello nell’ambito delle terapie antibiotiche a disposizione per la gestione delle infezioni gravi da Gram negativi multi-resistenti consentendo ai medici di aumentare l’armamentario terapeutico” ha spiegato il prof. Matteo Bassetti, Direttore della Clinica di Malattie Infettive dell’ Ospedale Policlinico San Martino di Genova e Presidente SITA (Società Italiana di Terapia Antimicrobica)  “La capacità di cefiderocol di penetrare nelle cellule batteriche, eludendo i comuni meccanismi di resistenza dei patogeni Gram-negativi, rende questo farmaco unico nel suo genere grazie anche all’ampio spettro di azione nei confronti dei batteri aerobi Gram-negativi clinicamente rilevanti, compresi tutti e tre i patogeni CR prioritari secondo l’OMS. Questa notizia appare ancora più importante alla luce della situazione critica italiana, e non solo, legata alla pandemia Covid-19. Infatti, in questi pazienti sono possibili infezioni batteriche secondarie che peggiorano ulteriormente la situazione clinica del paziente. Auspichiamo che questa nuova terapia possa essere presto disponibile per i pazienti italiani”.

Studi clinici su cefiderocol
I dati provenienti da tre studi clinici, APEKS-cUTI e APEKS-NP e CREDIBLE-CR, hanno fornito supporto all'autorizzazione all'immissione in commercio di cefiderocol.1 I dati provenienti dagli studi hanno dimostrato l’efficacia di cefiderocol in pazienti con i seguenti tipi di infezione: infezioni delle vie urinarie complicate (cUTI)9; polmonite nosocomiale (HAP), polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP)1, sepsi (comprese infezioni intra-addominali complicate, cIAI), infezione della cute e tessuti molli (SSSI) e nei pazienti con batteriemia (alcuni senza focolaio primario di infezione identificato). Uno degli studi includeva pazienti con infezioni provocate da patogeni gram-negativi multi-resistenti, compresi batteri resistenti ai carbapenemi inclusi nell’elenco di priorità dell’OMS.

Cefiderocol
Cefiderocol è il primo antibiotico al mondo costituito da una cefalosporina siderofora, e dotato di un nuovo meccanismo di ingresso attraverso la membrana cellulare esterna di patogeni Gram-negativi che si serve del sistema di assorbimento del ferro proprio dei batteri per aprirsi un varco nella cellula, agendo come un cavallo di Troia. Oltre a penetrare nelle cellule mediante diffusione passiva attraverso i canali delle porine, Cefiderocol si lega al ferro (ferrico) ed è attivamente trasportato nelle cellule batteriche attraverso i canali del ferro presenti nella membrana esterna dei batteri, che permettono di incorporare questo nutriente essenziale per i batteri.10 Questi meccanismi fanno sì che cefiderocol raggiunga concentrazioni elevate nello spazio periplasmico, dove può legarsi alle proteine leganti la penicillina e inibire la sintesi della parete cellulare nelle cellule batteriche.

La resistenza ai carbapenemi (CR) nei batteri Gram-negativi è dovuta a tre meccanismi principali:
• beta-lattamasi, che provocano l’idrolisi enzimatica dei beta-lattamici
• alterazioni dei canali delle porine (mediante mutazioni e diminuzione del numero dei canali) attraverso i quali i beta-lattamici e altri antibiotici diffondono nelle cellule,
• sovra-espressione di pompe di efflusso che si verifica successivamente all'esposizione alle molecole antibiotiche pompandole fuori dalle cellule
Come risultato della nuova struttura e del meccanismo di entrata nella cellula, cefiderocol è in grado di superare questi tre meccanismi principali di resistenza ai carbapenemi.

Infezioni Gram-negative resistenti
La crescente resistenza di molte infezioni alle terapie attualmente utilizzate, causate da batteri Gram-negativi tra cui enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi e a specie non fermentanti, come P. aeruginosa, A. baumannii, e S. maltophilia, le rende difficili da trattare e causa alti tassi di mortalità.

L'Organizzazione mondiale della sanità ha identificato ceppi resistenti ai carbapenemi di enterobatteriacee, P. aeruginosa e A. baumannii come le principali priorità nella ricerca e nello sviluppo di nuovi antibiotici. Cefiderocol è il primo antibiotico in grado di bypassare tutti e tre i maggiori meccanismi che conferiscono resistenza ai carbapenemi ed è un'importante nuova opzione terapeutica per affrontare questo critico unmet need.

A causa del Covid-19, alcuni pazienti affetti da polmonite virale e sottoposti a terapia di supporto ventilatorio potrebbero sviluppare infezioni batteriche secondarie da patogeni Gram-negativi resistenti ai carbapenemi. Come per i pazienti affetti da polmonite nosocomiale con infezioni resistenti ai carbapenemi, Cefiderocol potrebbe essere un'opzione terapeutica da considerare.