Leucemia linfatica cronica R/R, parere positivo del Chmp per venetoclax pių rituximab, primo regime chemio free

Il Comitato per i medicinali per uso umano dell'Agenzia europea per i medicinali ha espresso parere positivo per l'impiego di venetoclax in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria (R/R LLC) che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

Il Comitato per i medicinali per uso umano dell'Agenzia europea per i medicinali ha espresso parere positivo per l’impiego di venetoclax in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria (R/R LLC) che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

Nel 2016, venetoclax è stato approvato dall’Unione europea come monoterapia per il trattamento della LLC R/R in presenza di delezione 17p o mutazione TP53 in pazienti adulti che non sono adatti o hanno fallito un inibitore della via del recettore delle cellule B, e per il trattamento della LLC in assenza di delezione 17p o mutazione TP53 in pazienti adulti che hanno fallito sia la chemioimmunoterapia che un inibitore della via del recettore delle cellule B.

Se approvato dalla Commissione europea, venetoclax plus rituximab potrebbe essere prescritto ad una più ampia popolazione di pazienti con LLC R/R rispetto all'indicazione attualmente approvata.
"La combinazione venetoclax plus rituximab ha il potenziale per essere veramente trasformativa per i pazienti con LLC recidivante/refrattaria", ha detto il Prof. John Seymour, ricercatore capo dello studio MURANO e direttore della Cancer Medicine presso il Peter MacCallum Cancer Centre & Royal Melbourne Hospital in Australia. "La sopravvivenza libera da progressione osservata nello studio MURANO e la durata fissa del trattamento che può permettere ai pazienti di interrompere il trattamento, sono sviluppi incoraggianti con il potenziale per far progredire la cura e la gestione dei pazienti con LLC recidivante/refrattaria".

Il parere positivo del Chmp si basa sui risultati dello studio clinico MURANO, un trial di fase III i cui risultati sono stati pubblicati sul NEJM che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di venetoclax in combinazione con rituximab rispetto alla bendamustina in combinazione con rituximab.

Al momento dell'analisi primaria, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore per i pazienti che hanno ricevuto VENCLYXTO plus rituximab rispetto a bendamustina plus rituximab.

Nello studio clinico MURANO, la malattia residua minima non rilevabile (uMRD), nota anche come negatività residua minima della malattia (MRD-) era un endpoint secondario valutato alla fine della terapia di combinazione (valutazione di nove mesi).

La maggior parte dei pazienti dello studio che hanno ricevuto venetoclax più rituximab ha raggiunto l'uMRD nel sangue periferico. La malattia residua minima non rilevabile è definita come la presenza di meno di una cellula LLC in 10.000 globuli bianchi rimasti nel sangue o nel midollo osseo dopo il trattamento.

L’autore dello studio ha anche spiegato che il beneficio di PFS offerto dal regime contenente venetoclax si è osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, compresi i gruppi ad alto e basso rischio.
"Questo è il primo studio randomizzato in cui si è confrontato uno dei nuovi farmaci mirati con un regime di chemoimmunoterapia standard in pazienti con leucemia linfatica cronica e il trial ha dimostrato la superiorità dell'approccio chemo-free" ha detto Seymour.

Inoltre, ha affermato il ricercatore, i risultati di MURANO "hanno le potenzialità per far diventare la combinazione venetoclax più rituximab una delle opzioni standard per la gestione dei pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria".

Il moderatore della conferenza stampa in cui è stato presentato lo studio, Robert Brodsky, della Johns Hopkins University di Baltimora, prevede che i risultati dello studio MURANO avranno un impatto immediato. "Penso che questo studio potrà cambiare la pratica clinica" ha detto l’esperto.

"Nella leucemia linfatica cronica ci stiamo allontanando dalla chemioterapia” ha proseguito Brodsky. "Non daremo più farmaci come bendamustina o clorambucile perché molti di questi agenti hanno portato a leucemie secondarie, l'obiettivo ora è quello di dare le molecole meno tossiche e probabilmente vedremo arrivare ancora più regimi in cui si evitano gli agenti alchilanti".

Lo studio MURANO
MURANO è un trial multicentrico internazionale di fase III, randomizzato, e in aperto, al quale hanno preso parte 389 pazienti con leucemia linfatica cronica recidivata/refrattaria che avevano fatto in precedenza da una a tre linee di terapia, fra cui almeno un regime chemioterapico. Se erano già stati trattati con bendamustina, potevano essere ammessi solo se il trattamento con questo agente risaliva a non meno di 2 anni prima.

Lo studio era progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza di venetoclax in combinazione con rituximab somministrati per un massimo di 2 anni rispetto a alla combinazione bendamustina più rituximab, che rappresenta uno standard, per 6 mesi.
Nel braccio trattato con venetoclax, formato da 194 pazienti, l'età mediana era di 64,5 anni, mentre in quello trattato con rituximab, formato da 195 pazienti, era di 66,0 anni.

La PFS era l’endpoint primario dello studio, mentre lo stato dell’MRD rientrava fra gli endpoint secondari.

I dati di PFS, presentati per la prima volta nel dicembre scorso al congresso degli ematologi americani, ad Atlanta, hanno evidenziato che la combinazione con venetoclax migliora drasticamente la PFS rispetto a quella con il chemioterapico, riducendo dell’83% il rischio di progressione della malattia o decesso.

Seymour JF, Kippes TJ, Eichhorst B, et al. Venetoclax–rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia [published online March 22, 2018]. N Engl J Med. 2018;378:1107-1120. doi: 10.1056/NEJMoa1713976.