Leucemia mieloide acuta, approvazione UE per estensione uso azacitidina

La Commissione europea ha approvato l'estensione delle indicazioni di azacitidina includendo il trattamento di pazienti adulti di etÓ compresa tra 65 anni con leucemia mieloide acuta (LMA) non eligibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). L'indicazione si estende ai pazienti che hanno una quota di blasti midollari > 30% ampliando l'indicazione attualmente approvata che prevede l'uso del farmaco unicamente nei pazienti affetti da LMA con <30% di blasti.

La Commissione europea ha approvato l’estensione delle indicazioni di azacitidina includendo il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 65 anni con leucemia mieloide acuta (LMA) non eliggibili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

L'indicazione si estende ai pazienti che hanno una quota di blasti midollari > 30% ampliando l'indicazione attualmente approvata che prevede l’uso del farmaco unicamente nei pazienti affetti da LMA con <30% di blasti.

L’estensione delle indicazioni si basa sui dati dello studio AML-AZA-001, un trial di tipo multi-centrico, di fase III, randomizzato, in aperto, che ha arruolato pazienti di almeno 65 anni con diagnosi di o leucemia mieloide acuta “de novo” o secondaria e con una percentuale di blasti nel midollo osseo superiore al 30%.

Tali soggetti sono stati randomizzati a ricevere azacitidina oppure un trattamento standard, convenzionale (CCR). Prima della randomizzazione ad azacitidina vs CCR i pazienti sono stati pre-selezionati a ricevere uno di tre regimi a seconda della scelta del ricercatore: chemioterapia intensiva (regime standard 7+3), basse dosi di Ara-C (citarabina) (20 mg sottocute (SC) due volte al giorno per 10 giorni di ogni ciclo di 28 giorni) oppure solo terapia di supporto. I pazienti randomizzati a ricevere azacitidina (75 mg/m2/d SC per 7 giorni di ogni ciclo di 28 giorni) sono stati 241 mentre i trattati con CCR prefissato sono stati 247.

I pazienti inseriti in questo studio nel braccio convenzionale non sono stati trattati tutti allo stesso modo ma alcuni con Ara-C a basse dosi, altri con chemioterapia intensiva o con terapia di supporto. Questo perché erano pazienti anziani non sempre giudicati idonei a una chemioterapia intensiva per la presenza di comorbidità o per le condizioni cliniche generali; quindi, nei casi in cui non è indicata la chemioterapia intensiva viene utilizzato il trattamento con Ara-C a basse dosi oppure con terapia di supporto.(BSC)

Quest’ultima viene in genere riservata a persone particolarmente anziane ed in condizioni generali scadute e per le quali si ritiene inopportuno un intervento attivo”.

I risultati dello studio hanno mostrato che la sopravvivenza mediana globale (OS), endpoint primario dello studio, è stata di 10.4 mesi (95% CI 8.0-12.7 mesi) per i pazienti trattati con azacitidina rispetto a 6.5 mesi (5.0-8.6) per i pazienti trattati con CCR, differenza non statisticamente significativa (HR = 0.84 stratificato [95% CI 0.69, 1.02], p=0.0829).

L’azacitidina è una molecola che interferisce con alcuni meccanismi che accompagnano l’evento leucemico; essa, infatti, appartiene alla categoria dei farmaci ipometilanti. E’ noto che nelle leucemie mieloidi acute può verificarsi un evento, in grado di influenzare significativamente il funzionamento della cellula, conosciuto come ipermetilazione genica. I farmaci ipometilanti come azacitidina contrastano questa tendenza ipermetilante ripristinando una attività genica il più vicino possibile a quella normale. Da sottolineare anche il profilo di tollerabilità di azacitidina, aspetto questo non secondario quando ci si riferisca ad una popolazione di pazienti anziani notoriamente più esposta alle complicanze da chemioterapia intensiva.

I risultati hanno anche mostrato che la sopravvivenza a un anno è stata del 47% per i pazienti trattati con azacitidina rispetto al 34% per i pazienti trattati con CCR.

La LMA nei pazienti più anziani è un'area di bisogno clinico insoddisfatto, e questo studio ha fornito informazioni sull'uso dell’azacitidina in questa popolazione.

Molti anni fa questa molecola veniva usato come un chemioterapico convenzionale e quindi a dosaggi più alti (fino a 800-1000 mg); oggi viene somministrata a dosaggi molto più bassi e questo spiega il miglior profilo di tossicità. I dati ottenuti in questo studio sono molto promettenti, soprattutto perché si tratta di una popolazione di pazienti anziani difficili da trattare e con ridotte aspettative di lunga sopravvivenza.

La leucemia mieloide acuta è una patologia del midollo osseo che è l’organo deputato alla produzione delle cellule del sangue. Anche il midollo osseo può sviluppare neoplasie, quando questo avviene si parla di LMA. La fascia di età maggiormente colpita è sopra i 60-65 anni in cui si ha un’incidenza annuale di circa 17-19 nuovi casi ogni 100.000 individui; sotto i 60 anni si ha un’incidenza annuale di circa 3-5 nuovi casi ogni 100.000 individui.

E’ una patologia acuta che in poche settimane, senza trattamento, può portare al decesso. In genere, la diagnosi è posta a seguito di accertamenti eseguiti per routine o per una situazione di malessere. Gli accertamenti laboratoristici evidenziano alterazioni dell’emocromo quali anemia, responsabile della stanchezza, oppure piastrinopenia (conta piastrinica inferiore alla norma), responsabile della comparsa di lividi, ematomi o sanguinamenti dalle mucose (ad es. gengive). In altri casi si osserva una condizione di leucopenia (riduzione de numero dei globuli bianchi), responsabile dell’aumentata suscettibilità ad eventi infettivi. Al contrario, in altre situazioni si può osservare un aumento dei globuli bianchi causato dal passaggio delle cellule leucemiche dal midollo osseo al torrente circolatorio.

La LMA è una malattia per la quale sono stati fatti notevoli progressi riguardo alla conoscenza degli aspetti biologici della cellula leucemica, pari progressi non si sono ottenuti in termini di terapia. Da circa 10-15 anni i risultati dei trattamenti chemioterapici della LMA sono stabili e circa il 30-40% dei pazienti al di sotto dei 60 anni trattati con chemioterapia è lungo sopravvivente. Tale percentuali diminuiscono decisamente nei soggetti al sopra i 60 anni, infatti non più del 10-15% di questi sono lungo sopravviventi dopo trattamento. Alcune cause favorenti la LMA sono note come ad es. esposizione a radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche come benzene e derivati. Esistono inoltre forme di LMA dette secondarie poiché sviluppatesi dopo precedenti chemio o radioterapie erogate per curare altre neoplasie.