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Luspatercept approvato in Europa per l'anemia dipendente dalle trasfusioni. Primo agente della maturazione eritroide

La Commissione europea ha approvato luspatercept per il trattamento di adulti con anemia dipendente dalle trasfusioni associata a sindromi mielodisplastiche (malattie in cui l'organismo produce un gran numero di cellule sanguigne anomale) o beta-talassemia (una malattia del sangue che riduce la produzione di emoglobina).

La Commissione europea ha approvato luspatercept per il trattamento di adulti con anemia dipendente dalle trasfusioni associata a sindromi mielodisplastiche (malattie in cui l'organismo produce un gran numero di cellule sanguigne anomale) o beta-talassemia (una malattia del sangue che riduce la produzione di emoglobina).

Sviluppato da Celgene, ora parte di Bristol-Myer Squibb, il farmaco sarà posto in commercio con il marchio  Reblozyl. Sarà disponibile in polvere da 25 mg e 75 mg per soluzione iniettabile.

Luspatercept è il capostipite della classe degli agenti di maturazione eritroide (EMA) ed è una forma modificata del recettore dell'activina di tipo IIB, una proteina che riveste un ruolo fondamentale nel processo di formazione di nuovi globuli rossi (eritropoiesi). Il nuovo farmaco agisce intrappolando i ligandi dell’activina e del recettore del TGF-beta, e bloccando, in tal modo, la trasduzione dei segnali TGF-mediati e activina-mediati. In questo modo, contribuisce al ripristino della maturazione delle cellule ematopoietiche e alla produzione dei globuli rossi.

I benefici del farmaco si basano sulla sua capacità di ridurre il numero di trasfusioni in pazienti con SMD o beta-talassemia. Gli effetti collaterali più comuni sono bronchite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, ipersensibilità, iperuricemia, vertigini, mal di testa, cefalea, sincope o presincope, vertigini, ipertensione, eventi tromboembolici, dispnea, diarrea, nausea, mal di schiena, artralgia, dolore osseo, stanchezza, astenia e reazioni del sito di iniezione.

L'indicazione completa  è: "trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche a rischio molto basso, basso e intermedio (SMD) con sideroblasti ad anello, che hanno avuto una risposta insoddisfacente o non sono ammissibili per la terapia a base di eritropoietina e per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusione-dipendente associata a beta-talassemia".

“Mentre la beta-talassemia rimane una malattia orfana, la dipendenza da trasfusioni, spesso necessarie per tutta la vita in questi pazienti, può avere un impatto significativo sulla limitata disponibilità di sangue nelle comunità, essendovi pochi trattamenti alternativi”, ha commentato Maria Domenica Cappellini, M.D., lead investigator dello studio BELIEVE, professore all’Università di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda. “L’approvazione della Commissione Europea di luspatercept offre ai pazienti adulti con beta-talassemia, eleggibili per questa terapia, una nuova opzione terapeutica per la loro anemia e, con essa, la possibilità di ridurre la dipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi”.

L’approvazione europea si basa sui risultati dello studio di fase III MEDALIST, pubblicato lo scorso gennaio sul NEJM, che ha valutato il farmaco in pazienti con SMD a bassissimo, basso e medio rischio non-del(5q) con sideroblasti ad anello. Nello studio, una percentuale maggiore di pazienti che hanno ricevuto luspatercept ha raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di RBC per almeno otto settimane durante le prime 24 settimane dello studio, rispetto al placebo, raggiungendo l'endpoint primario dello studio. Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti del gruppo luspatercept rispetto al placebo ha raggiunto almeno 12 settimane di indipendenza dalle trasfusioni durante le prime 24 e 48 settimane dello studio.

Approfondimento sullo studio MEDALIST
MEDALIST è uno studio di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, che valuta la sicurezza e l'efficacia di Reblozyl plus best supportive care (BSC) rispetto a placebo plus BSC negli adulti con MDS a rischio bassissimo, basso, intermedio l(5q) definito da IPSS-R. Tutti i pazienti erano RBC transfusione-dipendenti ed erano refrattari o intolleranti alla precedente terapia con agenti stimolanti dell'eritropoiesi (ESA), o erano ESA ingenui e difficilmente reagivano a causa dei livelli di eritropoietina sierica endogena di ≥ 200 U/L, e non hanno avuto alcun trattamento precedente con agenti modificatori della malattia.

Lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo del carico trasfusionale di RBC con luspatercept, l'endpoint primario dello studio, con il 37,9% dei pazienti trattati con luspatercept che hanno raggiunto l'indipendenza dalle trasfusioni di RBC per almeno otto settimane durante le prime 24 settimane dello studio rispetto al 13,2% dei pazienti con placebo. Lo studio ha anche raggiunto l'endpoint secondario di indipendenza dalle trasfusioni per almeno 12 settimane nelle prime 24 e 48 settimane dello studio, che è stato raggiunto in una percentuale significativamente maggiore di pazienti che hanno ricevuto luspatercept rispetto al placebo.

La maggior parte degli eventi avversi rilevanti per il trattamento (TEAE) sono stati di grado 1-2. I TEAE di grado 3 o 4 sono stati riportati nel 42,5% dei pazienti che hanno ricevuto luspatercept e nel 44,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. L'interruzione dovuta a una reazione avversa (Gradi 1-4) si è verificata nel 4,5% dei pazienti che hanno ricevuto luspatercept. Le reazioni avverse più comuni (>10%) di tutti i gradi comprendevano affaticamento, dolore muscoloscheletrico, vertigini, diarrea, nausea, reazioni di ipersensibilità, ipertensione, cefalea, infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite e infezione delle vie urinarie.

Il New England Journal of Medicine ha pubblicato i risultati della sperimentazione MEDALIST nel gennaio 2020.