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Malattia di Castelman, ok preliminare UE per siltuximab

Il Chmp dell’Ema ha dato parere favorevole all’approvazione di siltuximab, un nuovo anticorpo monoclonale anti interleuchina-6 (IL-6), per il trattamento dei pazienti con la forma multicentrica della malattia di Castelman non associata all’infezione da Hiv e all’Herpes virus 8 (HHV8). Si tratta di una rara malattia ematologica che interessa i linfonodi. Il farmaco è stato sviluppato da Janssen.

I dati a supporto dell’approvazione inviati alle agenzie regolatorie sono quelli dello studio MCD2001 che ha confrontato l’efficacia di siltuximab associato alle migliori cure di supporto in 53 pazienti con malattia di Castelman, rispetto a placebo associato alle migliori cure di supporto in 26 pazienti. I dati di questo studio saranno presentati a un prossimo incontro medico scientifico sulla malattia.

Siltuximab è un anticorpo monoclonale chimerico anti IL-6, una proteina che sembra avere un ruolo chiave nella patogenesi della malattia. Il farmaco ha ricevuto lo status di farmaco orfano sia dall’Ema che dall’Fda.

La malattia di Castleman (MC) è definita da un'ipertrofia dei linfonodi in presenza di un'iperplasia linfatica angiofollicolare. Ne esistono due forme: una forma localizzata, limitata a un solo linfonodo, e una forma multicentrica, che colpisce più linfonodi. La prevalenza della MC non è nota, ma è calcolata in meno di 1/100.000. La forma multicentrica, più rara, può associarsi all'infezione da HIV.

La MC può manifestarsi a tutte le età. Le forme localizzate sono asintomatiche nel 51 per cento dei casi e vengono spesso scoperte casualmente. Possono causare dolori al torace o all'addome, quando la massa dei linfonodi è voluminosa (6 cm di diametro in media, con un range di 1-12 cm). I siti più colpiti sono, in ordine di frequenza decrescente, l'addome, i linfonodi superficiali e il mediastino. Nel 30 per cento dei casi si osservano sintomi generali (astenia 20 per cento, febbre 20 per cento, dimagrimento 11 per cento).

I fattori che innescano l’attivazione immunitaria della Malattia di Castleman rimangono abbastanza elusivi. I primi studi cercarono di associare l’iperespressione di IL- 6 e altre citochine alle manifestazioni sistemiche della Malattia di Castleman, visto che l’asportazione dei linfonodi provocava un miglioramento dei sintomi e la diminuzione dei livelli nel siero di IL- 6.
Diversi studi confermano un ruolo del virus HHV8 (human herpes virus 8), responsabile del sarcoma di Kaposi. L'HHV8 si osserva nel 60-100 per cento dei pazienti colpiti da MC associata all'HIV, ma anche nel 20-40 per cento dei pazienti HIV-negativi.

Una delle ipotesi avanzate per spiegare l’origine della malattia di Castleman multicentrica è che HHV8 induce nei linfociti B infettati della zona mantellare la sintesi di vIL-6, che a sua volta stimola la sintesi locale di VEGF il quale, infine, favorisce la produzione di uIL-6 da parte delle cellule endoteliali. La produzione locale di citochine stimola quindi la proliferazione dei linfociti B e la vascolarizzazione tipica della Malattia di Castleman.

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