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Malattia di Pompe, approvazione europea per avalglucosidasi alfa, potenziale nuovo standard di cura

La Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio di avalglucosidasi alfa, una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) per il trattamento a lungo termine della malattia di Pompe a insorgenza tardiva e infantile, una malattia muscolare rara, progressiva e debilitante. Avalglucosidasi alfa è il primo farmaco di nuova approvazione per la malattia di Pompe in Europa dal 2006, quando la Commissione Europea ha autorizzato la commercializzazione di alglucosidasi alfa.

La Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio di avalglucosidasi alfa, una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) per il trattamento a lungo termine della malattia di Pompe a insorgenza tardiva e infantile, una malattia muscolare rara, progressiva e debilitante. Avalglucosidasi alfa è il primo farmaco di nuova approvazione per la malattia di Pompe in Europa dal 2006, quando la Commissione Europea ha autorizzato la commercializzazione di alglucosidasi alfa.

Benedikt Schoser, Senior Consultant e Professore presso l’Istituto Friedrich-Baur, Dipartimento di Neurologia, Università Ludwig-Maximilians di Monaco di Baviera, ha dichiarato: “L'approvazione di avalglucosidasi alfa in Europa per il trattamento della malattia di Pompe è supportata da un robusto corpus di evidenze che mostrano miglioramenti clinicamente significativi che possono avere un impatto sulla qualità di vita. La completezza e il rigore dei dati sono particolarmente degni di nota, data la complessità della ricerca e dello sviluppo per una patologia così rara e progressiva. I benefici clinici dimostrati e l'innovazione a livello molecolare di avalglucosidasi alfa offrono una nuova opzione terapeutica alle persone affette dalla malattia di Pompe, che continuano a presentare bisogni clinici insoddisfatti".

Rispondere a un bisogno insoddisfatto per le persone affette dalla malattia di Pompe
La malattia di Pompe può presentarsi a esordio infantile (IOPD), la forma più grave della malattia con esordio rapido nella prima infanzia, o a esordio tardivo (LOPD), che danneggia progressivamente i muscoli nel corso del tempo. Se non trattata, la IOPD può portare a insufficienza cardiaca e morte entro il primo anno di vita, mentre le persone affette da LOPD possono richiedere, con il progredire della malattia, la ventilazione meccanica per aiutare la respirazione o l’ausilio di una sedia a rotelle per aiutare la mobilità.

Risultati positivi sulle principali misururazioni di progressione della malattia
Nell'ambito di un robusto programma di sviluppo clinico, avalglucosidasi alfa ha dimostrato differenze clinicamente significative rispetto al carico di malattia dei pazienti affetti da malattia di Pompe a esordio tardivo e da malattia di Pompe a esordio infantile.

I risultati dello studio COMET di confronto tra avalglucosidasi alfa e alglucosidasi alfa nella LOPD a 49 settimane includono:

  • I pazienti trattati con avalglucosidasi alfa hanno mostrato un miglioramento rispetto al basale della capacità vitale forzata (FVC) in percentuale del valore previsto, una misura chiave della funzione respiratoria ed endpoint primario dello studio, che risulta superiore rispetto alla variazione dei pazienti trattati con alglucosidasi alfa. Questa differenza ha superato il valore di non inferiorità. La superiorità statistica non è stata raggiunta per poco .
  • I pazienti trattati con avalglucosidasi alfa hanno percorso 32,2 metri in più rispetto al basale nel test del cammino di 6 minuti (6-minute walk test - 6MWT), un endpoint secondario chiave, che è stato di 30 metri in più rispetto alla variazione dei pazienti trattati con alglucosidasi alfa. Non sono stati condotti test statistici formali per tutti gli endpoint secondari.
I risultati dello studio Mini-COMET, che ha valutato avalglucosidasi alfa nei pazienti affetti da IOPD, hanno mostrato un miglioramento o una stabilizzazione a sei mesi dei risultati di efficacia, come obiettivo secondario dello studio, nella scala di misurazione di motricità grossolana (GMFM-88), nel test rapido della funzione motoria (QMFT), nella valutazione pediatrica dell'indice di disabilità (Pompe-PEDI), nel punteggio z-score della massa ventricolare sinistra (LVMZ) e nelle misure della posizione delle palpebre nei pazienti precedentemente in declino o non sufficientemente controllati con alglucosidasi alfa.

Da un'analisi della sicurezza che ha unito quattro studi clinici è emerso che le reazioni avverse gravi segnalate nei pazienti trattati con avalglucosidasi alfa comprendevano brividi, cefalea, dispnea, difficoltà respiratorie, nausea, depigmentazione della pelle, dolore toracico, piressia, aumento della pressione arteriosa, aumento della temperatura corporea, aumento della frequenza cardiaca e riduzione della saturazione di ossigeno. Inoltre, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, anafilassi e reazioni associate all'infusione. Le reazioni avverse al farmaco (ADR) più frequentemente riportate sono state prurito, rash cutaneo, cefalea, orticaria, affaticamento, nausea e brividi.

Meccanismo d'azione studiato per un maggiore assorbimento 
Le persone affette dalla malattia di Pompe presentano bassi livelli dell'enzima alfa-glucosidasi acida (GAA), che provoca un accumulo di glicogeno, con conseguenti danni irreversibili ai muscoli scheletrici e cardiaci. Avalglucosidasi alfa è specificamente progettato per colpire il recettore del mannosio-6-fosfato (M6P), l’elemento chiave per l'assorbimento delle ERT a livello delle cellule e il suo trasporto al lisosoma, e presenta un livello medio di M6P di 15 volte superiore rispetto ad alglucosidasi alfa. Avalglucosidasi alfa mira a migliorare l'assorbimento del glicogeno e a potenziarne la clearance nei tessuti bersaglio rispetto ad alglucosidasi alfa, che è stata utilizzata come braccio di confronto nello studio registrativo COMET di Fase 3.