Melanoma: approvazione europea per la combinazione encorafenib e binimetinib in pazienti con mutazione del gene BRAF

L'associazione di encorafenib e binimetinib ha ricevuto l'approvazione della Commissione Europea per tutti i 28 Stati membri e per Liechtenstein, Islanda e Norvegia. L'approvazione europea si basa sullo studio COLUMBUS di fase III che ha mostrato una mediana di sopravvivenza libera da progressione di 14,9 mesi e globale di 33,6 mesi vs vemurafenib in monoterapia rispettivamente di 7,3 e 16,9 mesi.

La Commissione Europea (EC) ha approvato la commercializzazione di encorafenib e binimetinib in combinazione per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAFV600 determinata con test validato.1,2 La decisione della Commissione Europea sarà valida per tutti i 28 Stati membri dell’Unione Europea e per Liechtenstein, Islanda e Norvegia. 

“Siamo molto lieti di annunciare che i pazienti europei con melanoma avanzato con mutazione BRAF avranno a disposizione la combinazione di encorafenib e binimetinib come nuova opzione di trattamento”, ha affermato Frédéric Duchesne, Presidente e CEO della Divisione Farmaceutica di Pierre Fabre. “Tutti noi di Pierre Fabre siamo spinti dal voler fare la differenza in questi pazienti. Con più di 30 anni di esperienza in oncologia e la nostra eredità in dermatologia con la partnership, insieme ad Array BioPharma, siamo stati in grado di indirizzare le nostre conoscenze per aiutare uomini e donne che vivono con questa devastante malattia. La notizia di oggi ci spinge a continuare nella nostra ricerca di innovazione per offrire benefici ai pazienti”. 

La decisione della Commissione Europea, che segue il parere positivo del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea del farmaco (EMA) dello scorso luglio, si basa sui risultati dello studio COLUMBUS di fase III.3

Questo studio ha dimostrato che la combinazione di encorafenib (450 mg, una volta al giorno) e binimetinib (45 mg, due volte al giorno) ha significativamente migliorato la mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a vemurafenib in monoterapia (960 mg, due volte al giorno) (14,9 mesi vs 7,3 mesi; hazard ratio [HR] 0,54; IC 95%: 0,41–0,71; p a due code < 0,001).3

I dati, pubblicati su The Lancet Oncology4 a settembre, dimostrano che il trattamento con encorafenib e binimetinib ha raggiunto una sopravvivenza globale (OS) mediana di 33,6 mesi, rispetto ai 16,9 mesi nei pazienti trattati con vemurafenib in monoterapia (HR 0,61; IC 95%: 0,47–0,79; p<0,0001) nell’analisi pianificata di OS prevista nello studio COLUMBUS.5 Gli eventi avversi più comuni (≥ 25%), che si sono manifestati nei pazienti trattati con la combinazione di encorafenib e binimetinib alla dose raccomandata (n = 274, sulla base di due studi di fase II e COLUMBUS) erano fatigue, nausea, diarrea, vomito, distacco della retina, dolore addominale, artralgia, aumento di creatinchinasi nel sangue e mialgia.1,2 Nello studio COLUMBUS gli eventi avversi che hanno portato a sospensione della terapia per sospetta correlazione al trattamento in studio si sono verificati nel 6% dei pazienti.3,4

“L’approvazione della Commissione Europea rappresenta un importante avanzamento per migliorare la prognosi dei pazienti con melanoma avanzato con mutazione BRAF”, ha aggiunto il prof. Reinhard Dummer, Università di Zurigo, Vice-Chairman del Dipartimento di Dermatologia all’Ospedale Universitario di Zurigo, Svizzera, e sperimentatore nello studio COLUMBUS. “I medici e i pazienti avranno ora a disposizione encorafenib e binimetinib quale opzione di trattamento in combinazione efficace e ben tollerata che ha dimostrato di ritardare la progressione della malattia e potenzialmente prolungare la vita dei pazienti”. 

Importanti informazioni di sicurezza e raccomandazioni per l’uso di encorafenib e binimetinib sono fornite nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC), che sarà pubblicato nell’EPAR (European Public Assessment Report) e reso disponibile in tutte le lingue ufficiali dell’Unione Europea. 

Il 27 giugno 2018, Array BioPharma, partner di Pierre Fabre che detiene i diritti esclusivi per questi farmaci negli Stati Uniti, ha annunciato che la combinazione di encorafenib e binimetinib è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti per il trattamento del melanoma inoperabile o metastatico con mutazione BRAFV600E o BRAFV600K, determinate con test approvato da FDA.6,7 Encorafenib non è indicato per il trattamento dei pazienti con melanoma BRAF wild-type. 

Melanoma metastatico con mutazione BRAF
Il melanoma si sviluppa quando un danno non riparato del DNA nelle cellule cutanee provoca mutazioni che possono portare alla proliferazione e formazione di tumori maligni. Il melanoma metastatico è il tipo di tumore della pelle più grave e potenzialmente letale ed è associato a bassi tassi di sopravvivenza.8,9 Esiste una varietà di mutazioni genetiche che possono portare al melanoma metastatico. La mutazione genetica più comune nel melanoma metastatico interessa il gene BRAF. In Europa, ogni anno, vengono diagnosticati più di 100.000 nuovi casi di melanoma,10 la metà dei quali circa presenta mutazioni BRAF, un bersaglio chiave nel trattamento del melanoma metastatico.11,12

Encorafenib e binimetinib
Encorafenib è una piccola molecola per uso orale, inibitore della chinasi BRAF, e binimetinib è una piccola molecola per uso orale inibitore MEK che colpisce enzimi chiave nella via del segnale MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). L’attivazione non appropriata di proteine in questa via è stata dimostrata in molti tumori tra cui il melanoma, il tumore del colon-retto, del polmone non a piccole cellule, della tiroide e altri. 

[1] European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics..
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[2] European Medicines Agency. MEKTOVI® (binimetinib) Summary of Product Characteristics.
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[3] Dummer R, et al. Lancet Oncol 2018;19:603–615.

[4] Dummer R, et al. Lancet Oncol 2018.
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[5] Array BioPharma. BRAFTOVI® US Prescribing Information 2018.
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[6]Array BioPharma. MEKTOVI® US Prescribing Information 2018.
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[7]American Cancer Society. Melanoma Skin Cancer.
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[8]National Cancer Institute. Survival by Stage.
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[9]Melanoma Patient Network Europe. Melanoma – The Facts.
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[10]Klein O, et al. Eur J Cancer 2013;49:1073–1079.

[11]American Cancer Society. What Causes Melanoma Skin Cancer? 2016.
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[12] Clinical Trials.gov. Study Comparing Combination of LGX818 Plus MEK162 Versus Vemurafenib and LGX818 Monotherapy in BRAF Mutant Melanoma (COLUMBUS).
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