La Commissione europea ha approvato l’uso del farmaco immunoterapico anti-PD-1 nivolumab come trattamento adiuvante per pazienti adulti con melanoma completamente resecato con coinvolgimento linfonodale o malattia metastatica.

Questa indicazione si riferisce sia ai pazienti con melanoma BRAF mutato che a quelli con melanoma “wild type”. Con questa decisione, nivolumab diventa la prima e unica terapia PD-1 a ricevere un'approvazione europea nel setting adiuvante e con questa le approvazioni europee diventano otto in sei tipi di tumore.

L’approvazione si basa sui risultati dello studio randomizzato di fase III CheckMate-238, un trial ancora in corso i cui risultati sonio stati pubblicati sul New England Journal of Medicine. Lo studio ha confrontato nivolumab con l'inibitore di CTLA-4 ipilimumab in pazienti con melanoma in stadio IIIB/C o IV resecato.

Nello studio, la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) a 18 mesi è risultata del 66,4% (IC al 95% 61,8%-70,6%) nel braccio trattato con nivolumab contro 52,7% (IC al 95% 47,8%-57,4%) nel braccio trattato con l’anti-CTLA-4, con una riduzione del 35% del rischio di recidiva o decesso nel primo gruppo rispetto al secondo (HR 0,65; IC al 95% 0,53-0,80; P < 0,0001).

Lo studio CheckMate-238 ha coinvolto 906 pazienti con melanoma in stadio IIIB/C o IV resecato, assegnati in parti uguali al trattamento con nivolumab o ipilimumab, che è stato approvato dalla Food and Drug Administration come terapia adiuvante per il melanoma nel 2015. I partecipanti sono stati trattati con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane oppure ipilimumab 10 mg/kg ogni 3 settimane per le prime quattro somministrazioni, e poi ogni 12 settimane. I due immunoterapici sono stati somministrati per un anno o fino allo sviluppo di una recidiva o di una tossicità non sopportabile.

Nell’analisi pubblicata sul Nejm, l’RFS mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei due bracci di trattamento. Invece, l’RFS a 12 mesi è risultata del 70,5% (IC al 95% 66,1%-74,5%) nel gruppo trattato con nivolumab contro 60,8% (IC al 95% 56,0%-65,2%) nel gruppo trattato con ipilimumab.

Anche la sopravvivenza libera da metastasi a distanza mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei due gruppi di trattamento, ma nel nel braccio trattato con nivolumab si era osservato un minor numero di eventi (HR 0,73; IC al 95% 0,55-0,95).

I miglioramenti dell’RFS si sono ottenuti indipendentemente dallo stadio del tumore. Infatti, nel sottogruppo di pazienti in stadio IIIB/C l’RFS a 12 mesi è risultata del 72,3% con nivolumab contro 61,6% con ipilimumab (HR 0,65; IC al 95% 0,51-0,82). Nel sottogruppo con malattia in stadio IV, invece, l’RFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 63% contro 57,5% (HR 0,70; IC al 95% 0,45-1,10).

Nel sottogruppo con tumori PD-L1-negativi, l’RFS a 12 mesi è risultata rispettivamente del 64,3% contro 53,7%, mentre in quello con tumori PD-L1-positivi rispettivamente dell'81,9% contro 73,8%.

Inoltre, l’RFS a 12 mesi è risultata superiore con nivolumab rispetto a ipilimumab sia nei pazienti con BRAF-mutato (68% contro 63%; HR 0,72) sia in quelli con BRAF wild type (72% contro 57%; HR 0,58).

Al momento dell'analisi, non erano ancora disponibili i dati relativi all’OS, che era un endpoint secondario del trial. Tuttavia, nello studio EORTC 18071, che ha portato all'approvazione di ipilimumab come terapia adiuvante, i miglioramenti dell’RFS si sono tradotti successivamente in benefici di OS. Il follow-up dello studio CheckMate-238 è ancora in corso.

Sul fronte della sicurezza, l’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento e clinicamente rilevanti (di grado 3/4) è stata nettamente inferiore nel gruppo trattato con nivolumab rispetto a quello trattato con ipilimumab (14% contro 46%) e solo il 4% dei pazienti trattati con l’anti-PD-1 ha dovuto interrompere il trattamento a causa di effetti collaterali di grado 3/4 contro il 30% di quelli trattati con l’immunoterapia di confronto.

Inoltre, non si sono registrati decessi correlati al trattamento nel gruppo nivolumab, mentre ce ne sono stati due nel gruppo ipilimumab (causati uno da aplasia midollare e l’altro da colite), avvenuti entrambi oltre 100 giorni dopo l’ultima somministrazione.