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Melanoma avanzato: approvazione europea per relatlimab, nuovo inibitore del checkpoint sviluppato da BMS, associato a nivolumab

La Commissione europea ha approvato una nuova terapia a base della combinazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab, prima nella sua categoria, somministrata come singola infusione endovenosa. Il farmaco è indicato per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con espressione di PD-L1 da parte delle cellule tumorali < 1%. Sviluppato da Bristol Myers Squibb il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Opdualag.

La Commissione europea ha approvato una nuova terapia a base della combinazione a dose fissa di nivolumab e relatlimab, prima nella sua categoria, somministrata come singola infusione endovenosa. Il farmaco è indicato per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con espressione di PD-L1 da parte delle cellule tumorali < 1%. Sviluppato da Bristol Myers Squibb il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Opdualag.

La decisione della Commissione Europea si basa su un'analisi esplorativa dei risultati dello studio di Fase 2/3 RELATIVITY-047 in pazienti con espressione delle cellule tumorali < 1%, che ha dimostrato che il trattamento con la combinazione a dose fissa dell'inibitore PD-1 nivolumab e del nuovo anticorpo bloccante LAG-3 relatlimab ha più che raddoppiato la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) rispetto alla monoterapia con nivolumab - uno standard di cura consolidato. Non sono stati identificati nuovi eventi di sicurezza con la combinazione rispetto alla monoterapia con nivolumab.

"Opdualag è ora la prima combinazione di anticorpi bloccanti LAG-3 approvata nell'Unione Europea per il melanoma avanzato. Lo studio RELATIVITY-047 ha dimostrato l'importante vantaggio di inibire sia LAG-3 che PD-L1 con la nostra nuova combinazione immunoterapica", ha dichiarato Samit Hirawat, executive vice president, chief medical officer, Global Drug Development, Bristol Myers Squibb. "Questa è la continuazione del nostro lavoro nel portare farmaci innovativi ad adulti e adolescenti affetti da melanoma. Ringraziamo tutti i pazienti, i ricercatori e i medici che hanno contribuito a questi progressi e che hanno reso possibile l'approvazione di oggi".

La decisione della CE consente l'uso di Opdualag per il trattamento di prima linea di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma avanzato e espressione di PD-L1 da parte delle cellule tumorali < 1% in tutti gli Stati membri dell'Unione Europea*, nonché in Islanda, Liechtenstein e Norvegia.

Il gene di attivazione dei linfociti-3 (LAG-3) e la morte programmata-1 (PD-1) sono due distinti checkpoint immunitari inibitori spesso coespressi sui linfociti infiltranti il tumore, contribuendo così all'esaurimento delle cellule T mediato dal tumore. La combinazione di nivolumab (anti-PD-1) e relatlimab (anti-LAG-3) determina un aumento dell'attivazione delle cellule T rispetto all'attività di uno dei due anticorpi da solo. Relatlimab (in combinazione con nivolumab) è il primo anticorpo che blocca LAG-3 a dimostrare un beneficio in uno studio di fase 3.

Si tratta del terzo inibitore del checkpoint (insieme a anti-PD-1 e anti-CTLA-4) sviluppato da Bristol Myers Squibb.

Dati che hanno portato all’approvazione del farmaco
L'approvazione si basa sullo studio di fase 2/3 RELATIVITY-047, che ha confrontato l’associazione (n=355) con il solo nivolumab (n=359).

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), e Opdualag ha più che raddoppiato la PFS mediana rispetto alla monoterapia con nivolumab, 10,1 mesi (95% Intervallo di Confidenza [CI]: 6. 4 a 15,7) contro 4,6 mesi (95% CI: 3,4 a 5,6); (Hazard Ratio [HR] 0,75; 95% CI: 0,62 a 0,92, P=0,0055).

Il profilo di sicurezza di nivolumab e relatlimab era simile a quello precedentemente riportato per nivolumab. Nessun nuovo evento di sicurezza è stato identificato con la combinazione rispetto alla monoterapia con nivolumab. Gli eventi avversi di grado 3/4 correlati al farmaco sono stati il 18,9% nel braccio di Opdualag rispetto al 9,7% nel braccio di nivolumab.2 Gli eventi avversi correlati al farmaco che hanno portato all'interruzione sono stati il 14,6% nel braccio di Opdualag rispetto al 6,7% nel braccio di nivolumab.

Opdualag è associato alle seguenti avvertenze e precauzioni: reazioni avverse immuno-mediate (IMAR) gravi e fatali, tra cui polmonite, colite, epatite, endocrinopatie, nefrite con disfunzione renale, reazioni avverse dermatologiche, miocardite e altre reazioni avverse immuno-mediate; reazioni correlate all'infusione; complicazioni del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT); e tossicità embrio-fetale.

Il gene LAG-3 e il significato della sua inibizione
La proteina codificata dal gene 3 per l’attivazione dei linfociti (LAG-3) è una molecola di superficie espressa sulle cellule T effettrici e regolatorie (Treg). LAG-3 regola la via di un checkpoint immunitario di tipo inibitorio che limita l'attività delle cellule T, determinando una compromissione della capacità di attaccare le cellule tumorali.

In situazioni di persistenza cronica di malattie come il cancro, le cellule T manifestano un progressivo esaurimento funzionale caratterizzato da una sovraregolazione di checkpoint immunitari inibitori come PD-1 e LAG-3. Anche se LAG-3 e PD-1 sono vie distinte di checkpoint immunitari, possono potenzialmente agire sinergicamente sulle cellule T effettrici, portando a esaurimento funzionale le cellule T.

Relatlimab è un anticorpo con azione inibitoria che si lega a LAG-3 sulle cellule T, ristabilendo la funzione effettrice delle cellule T depauperate. Questo nuovo farmaco, in combinazione con nivolumab, è il primo anticorpo anti-LAG-3 che dimostri un beneficio per i pazienti.

Lo studio RELATIVITY-047
RELATIVITY-047 (CA224-047) è uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 2/3 che ha valutato la combinazione in dose fissa di relatlimab e nivolumab in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile, non trattato precedentemente, rispetto a nivolumab in monoterapia.

L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata con revisione centrale indipendente in cieco (Blinded Independent Central Review, BICR), e gli endpoint secondari sono la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).

In totale, 714 pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 e trattati con una combinazione in dose fissa di relatlimab 160 mg e nivolumab 480 mg oppure solo nivolumab 480 mg, per infusione endovenosa ogni 4 settimane, fino alla progressione della malattia, allo sviluppo di una tossicità inaccettabile o al ritiro del consenso. Il follow-up per gli endpoint secondari chiave (OS e ORR) è in corso.