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Melanoma metastatico, l'Ema approva combinazione di cobimetinib e vemurafenib

La Commissione Europea ha approvato la combinazione di cobimetinib e vemurafenib per il trattamento del melanoma metastatico o non resecabile, con mutazione V600 del gene BRAF.

La Commissione Europea ha approvato la combinazione di cobimetinib e vemurafenib per il trattamento del melanoma metastatico o non resecabile, con mutazione V600 del gene BRAF.

L’approvazione Ema si basa sui risultati dello studio di fase III coBRIM, un trial pivotal randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia della combinazione di cobimetinib e vemurafenib (60 mg una volta al giorno e 960 mg due volte al giorno) rispetto al solo vemurafenib in pazienti naive con melanoma non resecabile localmente avanzato o metastatico, portatori della mutazione V600 di BRAF.

Cobimetinib è disegnato per bloccare selettivamente l'attività di MEK,  una delle proteine presenti all'interno delle cellule che regolano la divisione e la sopravvivenza cellulare.  Cobimetinib si lega a MEK mentre vemurafenib si lega al BRAF mutato, un'altra proteina sulla via di trasduzione del segnale, in modo tale da interrompere la segnalazione anomala che causa la crescita dei tumori.

BRAF e MEK nel melanoma metastatico
BRAF e MEK sono due proteine coinvolte nel processo di proliferazione e sopravvivenza di una cellula. L’attivazione anomala di questo processo può contribuire alla crescita incontrollata del tumore.
Le mutazioni di BRAF si verificano in circa la metà dei casi di melanoma e nell'8% dei tumori solidi.

Vemurafenib è il primo inibitore di BRAF che ha dimostrato di aumentare significativamente la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con melanoma metastatico positivo alla mutazione BRAFV600, rispetto alla sola chemioterapia. È approvato in oltre 80 Paesi, inclusi gli Stati Uniti e l’Europa e, ad oggi, è stato utilizzato per trattare più di 15.000 pazienti in tutto il mondo.

Nella maggior parte dei pazienti, la resistenza alla monoterapia con BRAF può verificarsi attraverso la riattivazione della proteina MEK, che si trova a valle di BRAF. Cobimetinib è un nuovo e selettivo inibitore di MEK che, in associazione con un BRAF inibitore come vemurafenib, è in grado di superare alcuni meccanismi di resistenza, migliorando così gli outcome dei pazienti affetti da melanoma metastatico.
Vemurafenib e cobimetinib sono dunque farmaci utilizzabili in associazione per il trattamento dei melanomi metastatici o sui quali non è possibile intervenire chirurgicamente e che presentano una mutazione del gene BRAF.

Lo studio coBRIM
La recente approvazione dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) si basa sui risultati dello studio pilota coBRIM che ha dimostrato come la combinazione vemurafenib-cobimetinib1 permetta a pazienti affetti da melanoma metastatico o non operabile con mutazione V600E o V600K del gene BRAF di prolungare significativamente la sopravvivenza globale rispetto alla somministrazione del solo vemurafenib.

CoBRIM è uno studio internazionale di fase III, randomizzato, controllato, a doppio cieco, pensato per valutare sicurezza ed efficacia dell’associazione di cobimetinib e vemurafenib rispetto alla somministrazione del solo vemurafenib. Sono stati considerati 495 pazienti affetti da melanoma localmente avanzato o metastatico non operabile con mutazione V600 del gene BRAF, non precedentemente trattato, selezionati casualmente per ricevere vemurafenib ogni giorno per un periodo di 28 giorni, in associazione a cobimetinib o ad un placebo.

L’analisi finale dei dati dello studio coBRIM, presentata a San Francisco al 12° Congresso Internazionale della Società per la Ricerca sul Melanoma (SMR), ha dimostrato di aumentare significativamente la sopravvivenza media dei pazienti fino a quasi 2 anni (OS – Overall Survival di 22,3 mesi), riducendo il rischio di morte del 30%. Il tasso di sopravvivenza è stato del 74,5% a un anno e del 48,3% a due anni.

Nello studio, la combinazione terapeutica aveva portato la mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12,3 mesi rispetto ai 7,2 mesi con vemurafenib in monoterapia (rapporto di rischio [HR] = 0,58, 95% intervallo di confidenza [IC] 0,46-0,72, p<0,0001). Lo studio coBRIM aveva mostrato anche tassi di risposta più elevati con cobimetinib e vemurafenib rispetto a vemurafenib in monoterapia.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) con la combinazione era del 70 per cento (risposta completa [CR] del 16 per cento, risposta parziale [PR] del 54 per cento) rispetto al 50 per cento (CR dell'11 per cento, PR del 40 per cento) nel braccio di vemurafenib (p<0,0001).

Inoltre, con un ulteriore follow-up, il tasso di risposta completa era aumentato dal 10 al 16 per cento con la combinazione in quanto alcuni pazienti che avevano ottenuto una risposta parziale, avevano raggiunto una risposta completa dopo più di un anno di trattamento. Il profilo di sicurezza di cobimetinib e vemurafenib era in linea con i dati di sicurezza precedentemente segnalati.