Melanoma, pembrolizumab approvato in adiuvante

La Commissione Europea ha approvato l'anti-PD-1 pembrolizumab per il trattamento adiuvante di adulti con melanoma di stadio III e coinvolgimento linfonodale che sono stati sottoposti a resezione completa. L'approvazione di pembrolizumab per questa indicazione è stata sostenuta dai risultati dello studio di Fase III EORTC1325/KEYNOTE-054.

La Commissione Europea ha approvato l’anti-PD-1 pembrolizumab per il trattamento adiuvante di adulti con melanoma di stadio III e coinvolgimento linfonodale che sono stati sottoposti a resezione completa.

L'approvazione di pembrolizumab per questa indicazione è stata sostenuta dai risultati dello studio di Fase III EORTC1325/KEYNOTE-054. Nell’Unione Europea, è la prima approvazione per farnmaco quale terapia adiuvante.

I dati dello studio hanno dimostrato che pembrolizumab era associata a una sopravvivenza libera da recidiva (RFS) significativamente più lunga rispetto al placebo, con risultati simili nei pazienti con tumori PD-L1-positivi e PD-L1-negativi.

Un'analisi aggiornata dei dati di RFS, condotta su richiesta dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), ha dimostrato che pembrolizumab ha ridotto il rischio di recidiva o morte del 44 per cento rispetto al placebo nella popolazione complessiva di pazienti con melanoma resecato di stadio III ad alto rischio.

“Nel 2018, in Italia, sono stati diagnosticati 13.700 nuovi casi di questo tumore della pelle, particolarmente aggressivo in fase avanzata, con un’incidenza raddoppiata in poco più di dieci anni – afferma il prof. Paolo Ascierto, Direttore Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione ‘Pascale’ di Napoli -. Grazie a questa approvazione, si aprono importanti opzioni nella terapia adiuvante del melanoma, cioè dopo l’intervento chirurgico, proprio per ridurre il rischio di recidiva. Lo studio, che ha condotto all’approvazione di pembrolizumab in adiuvante nello stadio III, dimostra che il trattamento con l’immunoterapia nelle fasi precoci determina un notevole miglioramento dei tassi di sopravvivenza libera da recidiva: in questo modo, sempre meno pazienti svilupperanno metastasi. Non solo. La tendenza ad anticipare l’immunoterapia è evidenziata anche dallo studio KEYNOTE-716, che sta valutando il trattamento adiuvante con pembrolizumab in stadi ancora più precoci, IIB e IIC”.

Pembrolizumab è stata inizialmente autorizzato in Europa nel 2015 per il trattamento sia di prima linea che di adulti precedentemente trattati con melanoma avanzato.


Dati clinici che hanno portato all'approvazione del farmaco in questo setting
L'approvazione si è basata sui dati dello studio EORTC1325/KEYNOTE-054, uno studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sponsorizzato da MSD e condotto in collaborazione con l'EORTC. Lo studio sta valutando la terapia adiuvante con pembrolizumab rispetto al placebo in pazienti con melanoma completamente resecato (stadio IIIA [>1 mm di metastasi linfonodali], IIIB o IIIC secondo l'American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7a edizione).

In totale, lo studio ha arruolato 1.019 pazienti adulti a cui è stato assegnato casualmente (1:1) per ricevere un'infusione endovenosa di pembrolizumab 200 mg (n=514) o placebo (n=505) ogni tre settimane per un massimo di un anno, fino alla recidiva di malattia o tossicità inaccettabile. Gli endpoint coprimari erano RFS per tutti i pazienti e RFS in pazienti i cui tumori esprimono PD-L1.
La sopravvivenza libera da recidiva è stata definita come il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la data della prima recidiva (metastasi locale, regionale o distante) o la morte, a seconda di quale di queste avvenga per prima.

Nell'analisi aggiornata dei dati, con ulteriori 7 mesi di follow-up rispetto ai dati iniziali pembrolizumab ha prolungato significativamente l'RFS, riducendo il rischio di recidiva o morte della malattia del 44% rispetto al placebo nella popolazione complessiva dello studio (HR=0.56; 98% CI, 0.44-0.72; p<0.0001).

Nella popolazione complessiva intent-to-treat, il tasso di RFS a 12 mesi era del 76% nel gruppo pembrolizumab e del 61% nel gruppo placebo. A 18 mesi, i tassi RFS erano rispettivamente del 72% e del 54%.

Sulla base dell'analisi finale l’RFS precedentemente riportata, per l'endpoint co-primary di RFS in pazienti con tumori PD-L1 positivi (n=853), pembrolizumab ha dimostrato un RFS significativamente prolungata, con un rischio ridotto di recidiva o morte del 46 per cento (HR=0.54; 95% CI, 0.42-0.69) rispetto al placebo.

Il tasso di RFS a 6 mesi era dell'84% nel gruppo pembrolizumab e del 75% nel gruppo placebo. Oltre all'analisi dei pazienti i cui tumori esprimono PD-L1, sono state eseguite analisi predefinite di sottogruppi in pazienti i cui tumori erano PD-L1 negativi, BRAF mutation positive o BRAF mutation negative, e secondo lo stadio. Il beneficio RFS è stato dimostrato indipendentemente dallo stato di mutazione BRAF, PD-L1 o stadio (secondo la 7a edizione dell'AJCC).