Melanoma, per dabrafenib + trametinib parere Ue positivo in adiuvante per le forme BRAF V600

Il Comitato per i medicinali per uso dell'Ema ha adottato un parere positivo, raccomandando l'approvazione di dabrafenib in combinazione con trametinib per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma in stadio III con una mutazione BRAF V600 in seguito a completa resezione. La raccomandazione del CHMP si basa sui risultati dello studio COMBI-AD, pubblicati sul NEJM.

Il Comitato per i medicinali per uso dell’Ema ha adottato un parere positivo, raccomandando l’approvazione di dabrafenib in combinazione con trametinib per il trattamento adiuvante di pazienti adulti con melanoma in stadio III con una mutazione BRAF V600 in seguito a completa resezione. La raccomandazione del CHMP si basa sui risultati dello studio COMBI-AD, pubblicati sul New England Journal of Medicine.

I pazienti ai quali è stato diagnosticato un melanoma presentano un rischio più elevato di recidiva dopo la resezione chirurgica. Lo studio COMBI-AD ha rilevato una riduzione statisticamente significativa del 53% del rischio di recidiva o di morte nei pazienti trattati con la terapia di associazione con inibitori di BRAF e MEK in seguito a resezione chirurgica rispetto al placebo.

Con una stima di 6mila tumori cutanei con melanoma in stadio III e con mutazione BRAF diagnosticati in Europa ogni anno, questa potenziale approvazione potrebbe rendere disponibile ai pazienti dell’Unione Europea una terapia di combinazione mirata in grado di raddoppiare la sopravvivenza libera da recidive rispetto a un placebo.

“Questi risultati in termini di sopravvivenza libera da recidive sono senza precedenti”, ha dichiarato il responsabile della sperimentazione clinica Axel Hauschild, professore di dermatologia presso l’Ospedale Universitario Schleswig-Holstein di Kiel. “Anche i miglioramenti in termini di sopravvivenza complessiva dimostrati, tra gli altri principali endpoint secondari, da dabrafenib in combinazione con trametinib sono incoraggianti nel trattamento del melanoma in stadio III positivo per la mutazione BRAF V600E/K. Le opzioni di trattamento adiuvante sono fondamentali per questa popolazione di pazienti a rischio di recidiva”.

Lo studio COMBI-AD
Lo studio COMBI-AD ha valutato dabrafenib + trametinib tra i pazienti con melanoma di stadio III in presenza di mutazione BRAF V600E/K senza precedenti terapie antitumorali, randomizzati entro le 12 settimane successive alla completa resezione chirurgica. I pazienti hanno ricevuto dabrafenib (150 mg BID) e trametinib (2 mg QD) (n = 438) o corrispondenti placebo (n = 432). Dopo un follow-up mediano di 2,8 anni, l’endpoint primario è stato raggiunto: questa terapia di combinazione ha infatti ridotto del 53% il rischio di recidiva o di morte rispetto al placebo (HR: 0,47 [IC 95%: 0,39-0,58], mediana non ancora raggiunta vs 16,6 mesi, rispettivamente; p <0,001).

Il beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva (RFS, relapse-free survival) nel braccio della combinazione è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusi quelli con malattia di stadio IIIA, B e C. La RFS stimata a uno, due e tre anni è stata costantemente superiore al placebo (un anno: 88% vs 56%; due anni: 67% vs 44%; tre anni: 58% vs 39%).

Nel gruppo di trattamento di combinazione è stato inoltre osservato un miglioramento di un endpoint secondario chiave, la sopravvivenza complessiva (OS, overall survival – HR: 0,57 [IC 95%: 0,42-0,79] p = 0,0006, che non ha superato il limite di analisi provvisorio predefinito di p = 0,000019, necessario per il raggiungimento di una significatività statistica).
Altri endpoint secondari in cui la combinazione ha dimostrato un vantaggio clinicamente significativo includono la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS, distant metastasis-free survival – HR: 0,51 [IC 95%: 0,40-0,65]) e la libertà da recidive (FFR, freedom from relapse) (HR: 0,47 [IC 95%: 0,39-0,57]).

Gli eventi avversi (EA) sono stati coerenti con quelli di altri studi condotti con dabrafenib + trametinib, e non sono stati riportati nuovi segnali di sicurezza. Tra i pazienti trattati con la combinazione, gli eventi avversi riportati con maggiore frequenza sono stati piressia, affaticamento, nausea, cefalea, brividi, diarrea, vomito, artralgia e rash.