La Commissione europea ha approvato l’impiego di nivolumab, un inibitore del checkpoint immunitario PD-1, in pazienti con melanoma avanzato, non resecabile o metastatico, a prescindere dallo stato mutazionale del BRAF. Sviluppato da Bristol-Myers Squibb, il farmaco sarà messo in commercio con il marchio Opdivo.

E’ il primo farmaco della promettente classe degli anti PD-1 a ricevere l’approvazione europea. In Usa, il farmaco è già approvato per il melanoma e per il cancro del polmone.

L’approvazione europea si basa sui dati dello studio CheckMate -037  che nel braccio con nivolumab (n = 120) ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva (ORR) pari al 32% (IC 95% = 24,41). Il braccio di controllo trattato con la chemioterapia (n = 47) ha mostrato un ORR dell’11% (IC 95% = 4,23).

Nei pazienti trattati con nivolumab, la maggior parte delle risposte (95%) era ancora osservabile e la durata mediana della risposta non è stata raggiunta. L’ORR era basata sui criteri RECIST valutati da un comitato indipendente di revisione (IRC).

La maggior parte degli eventi avversi (AEs) correlati al trattamento con nivolumab erano di grado 1/2 e gestiti utilizzando gli algoritmi di trattamento raccomandati. Gli eventi avversi di grado 3/4, correlati al farmaco, sono stati riportati nel 9% e 31% dei pazienti trattati rispettivamente con nivolumab e ICC.

Approvazione basata sugli studi CheckMate -066 e CheckMate -037
L’approvazione dell’Ema si basa sui dati di due studi di fase III (CheckMate -066 e CheckMate -037), che hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza di nivolumab nel melanoma avanzato.i In entrambi gli studi, il dosaggio di nivolumab era lo stesso e cioè 3 mg/kg ogni due settimane.i Lo studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III, CheckMate -066 ha confrontato nivolumab verso la chemioterapia con dacarbazina (DTIC) in pazienti con melanoma avanzato naïve al trattamento.

È il primo studio di fase III con un inibitore sperimentale del checkpoint immunitario PD-1 ad aver dimostrato un beneficio di sopravvivenza globale nel melanoma avanzato, con un tasso di sopravvivenza ad un anno del 73% con nivolumab vs 42% con dacarbazina e una riduzione del rischio di morte del 58% nei pazienti trattati con nivolumab ( hazard ratio [HR] per morte 0,42; p < 0,0001).Anche il tasso di risposta obiettiva era significativamente più alto con nivolumab rispetto a dacarbazina (40% vs 14%; p < 0,0001).

Un secondo studio di fase III, CheckMate -037, randomizzato, controllato, in aperto, ha valutato nivolumab vs uno schema di chemioterapia a scelta del medico (dacarbazina in monoterapia o carboplatino e paclitaxel) in pazienti con melanoma avanzato già trattati con ipilimumab. Lo studio ha mostrato un miglioramento del tasso di risposta obiettiva del 32% nel braccio nivolumab, con la maggior parte delle risposte (95%)iv ancora in corso. Le risposte a nivolumab sono state osservate indipendentemente dalla presenza della mutazione BRAF o dall'espressione di PD-L1.i Questi dati sono supportati da uno studio di fase 1b (studio -003) in pazienti con melanoma avanzato in recidiva o metastatico, che ha rappresentato la prima caratterizzazione del rapporto rischio/beneficio di nivolumab nel melanoma avanzato.

Il profilo di sicurezza di nivolumab è stato valutato in migliaia di pazienti arruolati nell’ambito di un vasto programma clinico e gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati generalmente trattati utilizzando gli specifici algoritmi di sicurezza.

Nivolumab
Le cellule tumorali possono servirsi di vie ‘regolatorie’ del segnale intracellulare, come quelle di ‘checkpoint’, per nascondersi dal sistema immunitario e proteggere il tumore dall’attacco immunitario. Nivolumab è un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1 (programmed death-1), completamente umano, che si lega al recettore di ‘checkpoint’ PD-1 espresso sulle cellule T attivate.
Bristol-Myers Squibb ha un ampio programma di sviluppo globale per testare nivolumab in molti tipi di tumore con più di 35 studi – in monoterapia o in combinazione con altre terapie – nei quali sono coinvolti più di 7.000 pazienti arruolati in tutto il mondo. Tra questi vi sono molti studi potenzialmente registrativi nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), nel melanoma, nel carcinoma renale (RCC), nel tumore testa-collo, nel glioblastoma e nel linfoma non-Hodgkin.

Nel 2013, l’FDA ha concesso la procedura di ‘Fast Track’ per nivolumab nel NSCLC, nel melanoma e nel carcinoma renale. Ad aprile 2014, l’azienda ha iniziato, con l’FDA, la procedura di sottomissione (rolling submission) di nivolumab in terza linea nel NSCLC a cellule squamose pretrattato e si attende il suo completamento entro la fine dell’anno.
A maggio 2014, l’FDA ha concesso a nivolumab la ‘Breakthrough Therapy Designation’ per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin dopo fallimento del trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab.

Melanoma avanzato
Il melanoma è un tipo di tumore della pelle caratterizzato da una crescita incontrollata delle cellule che producono il pigmento (melanociti), localizzate nella cute. Il melanoma metastatico è la forma più letale della malattia e si manifesta quando il tumore si diffonde oltre la superficie della pelle ad altri organi, come linfonodi, polmoni, cervello e altre aree del corpo. L’incidenza di melanoma è in aumento, da almeno 30 anni. Nel 2012, nel mondo sono state stimate almeno 232.130 diagnosi di melanoma. Il melanoma è, nella maggior parte dei casi, curabile se trattato negli stadi iniziali. Tuttavia, in stadio avanzato, il tasso medio di sopravvivenza è storicamente di appena sei mesi, con un tasso di mortalità a un anno del 75%, rendendo questo tumore una delle forme di cancro più aggressive.