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Mielofibrosi, approvazione europea per fedratinib in pazienti naive e giÓ trattati

La Commissione europea ha approvato fedratinib per il trattamento dei pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia vera o trombocitemia essenziale) intermedia o ad alto rischio. Sviluppato da Celgene, recentemente acquista da Bristol Myers Squibb, entrerÓ in commercio con il marchio Inrebic.

La Commissione Europea ha approvato la commercializzazione di fedratinib per il trattamento della splenomegalia (aumento di volume della milza) legata alla malattia di base o dei sintomi in pazienti adulti con mielofibrosi primaria, mielofibrosi post-policitemia vera o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale, che sono naïve agli inibitori JAK (Janus Associated Kinase) o sono già stati trattati con ruxolitinib.

Sviluppato da Celgene, recentemente acquista da Bristol Myers Squibb, entrerà in commercio con il marchio Inrebic.

Fedratinib è la prima terapia orale, somministrata in unica dose giornaliera, che riduce significativamente il volume della milza e il carico dei sintomi in pazienti con mielofibrosi, quando il trattamento con ruxolitinib ha fallito, intolleranti a ruxolitinib o naïve agli inibitori JAK.

“La mielofibrosi è una malattia grave e spesso debilitante del midollo osseo per la quale è stata approvata solo un’opzione di trattamento in quasi un decennio”, ha spiegato Claire Harrison, sperimentatore degli studi JAKARTA e JAKARTA2 e professore di Ematologia al Guy’s and St. Thomas’ NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito. “Fedratinib ha mostrato riduzioni clinicamente significative del volume della milza e dei sintomi in pazienti in cui la malattia è progredita durante il trattamento con ruxolitinib o che sono naïve agli inibitori JAK. Ogni anno, in Europa circa una persona ogni 100.000 riceve la diagnosi di mielofibrosi e l’approvazione ricevuta rende disponibile un’importante opzione di trattamento per i pazienti che hanno urgente bisogno di nuove terapie”.

L’approvazione di fedratinib da parte della Commissione Europea si basa sui risultati degli studi JAKARTA e JAKARTA2, che hanno incluso pazienti da 14 Paesi nell’Unione Europea.

Lo studio registrativo JAKARTA ha valutato l’efficacia di dosi orali in unica somministrazione giornaliera di fedratinib rispetto a placebo in 289 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria con splenomegalia a rischio intermedio-2 o alto. Lo studio JAKARTA2 ha valutato l’efficacia di dosi uniche giornaliere orali di fedratinib in 97 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria con splenomegalia, a rischio intermedio o alto, trattati precedentemente con ruxolitinib.

Nel programma di sviluppo clinico di fedratinib, che ha interessato 608 pazienti, si sono manifestati casi gravi e fatali di encefalopatia, compresa l’encefalopatia di Wernicke, in pazienti trattati con fedratinib. Casi gravi sono stati riportati nell’1,3% (8/608) dei pazienti trattati negli studi clinici con fedratinib e lo 0,16% (1/608) dei casi sono stati fatali.

Gli studi JAKARTA e JAKARTA2
Il programma di sviluppo di fedratinib comprendeva molteplici studi (inclusi JAKARTA e JAKARTA2) in 608 pazienti che hanno ricevuto più di una dose di farmaco (da 30 mg a 800 mg), dei quali 459 erano affetti da mielofibrosi, tra cui 97 precedentemente trattati con ruxolitinib.
JAKARTA è un importante studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, che ha valutato l’efficacia di singole dosi orali giornaliere di fedratinib rispetto a placebo in pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria (post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale), a rischio intermedio-2 o alto, con splenomegalia e una conta piastrinica ≥ 50 x 109/L, non trattati precedentemente con un inibitore JAK. Lo studio includeva 289 pazienti randomizzati a ricevere fedratinib 500 mg (n = 97) o 400 mg (n = 96) oppure placebo (n = 96) presso 94 centri in 24 Paesi.

JAKARTA2 è uno studio di fase 2, in aperto, a braccio singolo, di fedratinib in pazienti con mielofibrosi precedentemente trattati con ruxolitinib con diagnosi di mielofibrosi a rischio intermedio-1 sintomatica, intermedio-2 o alto, mielofibrosi post-policitemia vera o post-trombocitemia essenziale con splenomegalia e conta piastrinica ≥ 50 x 109/L. Lo studio includeva 97 pazienti che hanno iniziato fedratinib al dosaggio di 400 mg una volta al giorno in 10 Paesi.

L’endpoint primario di JAKARTA e JAKARTA2 era il tasso di risposta splenica, definita come la percentuale di pazienti che ottenevano una riduzione superiore o uguale al 35% rispetto al basale del volume splenico alla fine del ciclo 6, misurato con risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (CT), con una scansione di follow-up 4 settimane dopo nello studio JAKARTA. Endpoint secondari degli studi includevano il tasso di risposta ai sintomi, definito come la percentuale di pazienti con una riduzione superiore o uguale al 50% del Total Symptom Score, quando valutato rispetto al basale alla fine del ciclo 6, misurato con il Myelofibrosis Symptoms Assessment Form (MFSAF) modificato, v2.0 diary2 (sudorazioni notturne, prurito, malessere addominale, sazietà precoce, dolore sottocostale sinistro, dolore osseo o muscolare).

La mielofibrosi
La mielofibrosi è una malattia del midollo osseo grave e rara caratterizzata da alterazione della normale produzione di cellule ematiche. Il midollo osseo è gradualmente sostituito da tessuto cicatriziale fibroso, che limita la capacità dello stesso di produrre le cellule del sangue. La malattia può portare ad anemia, debolezza, fatigue e ingrossamento della milza e del fegato, oltre ad altri sintomi.

La mielofibrosi è classificata come una neoplasia mieloproliferativa, gruppo di tumori rari del sangue che originano dalle cellule staminali multipotenti del midollo osseo. Nell’Unione Europea, ogni anno, circa una persona ogni 100.000 riceve la diagnosi di mielofibrosi. Colpisce sia uomini che donne e può interessare persone di ogni età, l’età mediana alla diagnosi è compresa tra i 60 e i 67 anni. La sopravvivenza mediana dopo interruzione di ruxolitinib è in genere sfavorevole e va dai 6 mesi ai 2 anni, rappresentando un importante bisogno di opzioni di trattamento alternative.

Fedratinib
Fedratinib è un inibitore orale delle chinasi, con attività contro JAK2 (Janus Associated Kinase 2) e FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) sia wild-type che attivate da mutazioni. Fedratinib è un inibitore selettivo di JAK2 con potenza maggiore verso JAK2 rispetto ai membri della famiglia JAK1, JAK3 e TYK2. L’attivazione anomala di JAK2 è associata a neoplasie mieloproliferative, tra cui la mielofibrosi e la policitemia vera.

In modelli cellulari che esprimono JAK2 e FKT3 attivati da mutazioni, fedratinib ha ridotto la fosforilazione delle proteine trasduttrici e attivatrici del segnale di trascrizione (STAT3/5), ha inibito la proliferazione cellulare e indotto la morte cellulare per apoptosi. In modelli murini di malattia mieloproliferativa guidata da JAK2V617F, fedratinib ha bloccato la fosforilazione di STAT3/5, aumentato la sopravvivenza e migliorato i sintomi associati alla malattia, compresa la riduzione dei globuli bianchi, dell’ematocrito, della splenomegalia e della fibrosi.