Mieloma multiplo, approvazione europea per le triplette a base di lenalidomide e pomalidomide

La Commissione Europea ha approvato due nuovi regimi di associazione con triplette a base di lenalidomide e pomalidomide. Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd) è ora indicato a livello europeo nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto. Inoltre, pomalidomide, in associazione con bortezomib e desametasone (PVd), è attualmente indicato, sempre a livello europeo, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno un regime di trattamento comprendente lenalidomide.

La Commissione Europea ha approvato due nuovi regimi di associazione con triplette a base di lenalidomide e pomalidomide. Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd) è ora indicato a livello europeo nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto. Inoltre, pomalidomide, in associazione con bortezomib e desametasone (PVd), è attualmente indicato, sempre a livello europeo, per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno un regime di trattamento comprendente lenalidomide.

La scelta di trattamento in un setting terapeutico di prima linea è importante poiché i pazienti diventano gradualmente meno responsivi alla terapia e hanno periodi di remissione più brevi in linee di trattamento successive. Gli studi hanno dimostrato che RVd è in grado di fornire a pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto un’opzione terapeutica che estende significativamente la prima remissione. 

“Determinare la terapia di prima linea è una considerazione importante nel piano di trattamento generale di pazienti con mieloma multiplo”, ha spiegato il Prof. Thierry Facon, Professore di Ematologia nel Dipartimento di Ematologia, Ospedale Universitario di Lille, Francia. “Poiché lenalidomide in associazione con desametasone è già uno standard di trattamento nel mieloma multiplo, siamo entusiasti della prospettiva di una nuova opzione di tripletta a base di lenalidomide per pazienti non precedentemente trattati che non sono eleggibili al trapianto”.

L’approvazione della tripletta con lenalidomide (RVd) è stata supportata dai dati provenienti da SWOG S0777, uno studio clinico di fase III che ha valutato la tripletta di combinazione RVd in pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato.

“L’approvazione all’uso della tripletta comprendente pomalidomide, PVd, già alla prima recidiva, sottolinea il potenziale beneficio clinico che questo regime può fornire ai pazienti già sottoposti a un trattamento precedente che comprendeva lenalidomide”, ha commentato il Prof. Meletios Dimopoulos, Professore e Presidente del Dipartimento di Terapia Clinica presso l’Università di Atene, Facoltà di Medicina, Atene, Grecia. “I regimi a base di lenalidomide sono spesso impiegati come standard di trattamento in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, e si sta assistendo a un aumento della popolazione di pazienti che sviluppa refrattarietà a lenalidomide e necessita di opzioni terapeutiche testate”.

L’approvazione della tripletta con pomalidomide (PVd) è stata supportata dai dati provenienti da OPTIMISMM, il primo studio clinico prospettico di fase III con l’obiettivo di valutare una tripletta a base di pomalidomide in pazienti tutti già precedentemente trattati con lenalidomide ed una maggioranza (70%) di pazienti già refrattari a lenalidomide. I risultati di OPTIMISMM sono stati recentemente pubblicati in The Lancet Oncology.

Lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, così come pomalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, non sono al momento autorizzati in Italia.
 
Informazioni su SWOG S0777
SWOG S0777 è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in aperto, con l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di RVd rispetto a Rd nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato per i quali non è previsto nell’immediato un trapianto autologo di cellule staminali.

Ha arruolato 525 pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi (ndMM) con malattia sintomatica e misurabile di età pari o superiore a 18 anni. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere un trattamento iniziale a base di lenalidomide associata a bortezomib e desametasone (gruppo RVd) o a ricevere la sola terapia con lenalidomide e desametasone (gruppo Rd) entrambi seguiti da terapia standard Rd fino a progressione della malattia.

La randomizzazione è stata stratificata sulla base dello stadio ISS (International Staging System, I, II o III) e l’intenzione al trapianto (sì vs no). Il regime RVd è stato somministrato in otto cicli della durata di 21 giorni. Bortezomib è stato somministrato alla dose di 1,3 mg/m2 per via EV nei giorni 1, 4, 8 e 11, in associazione a lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg/die nei giorni 1-14 più desametasone per via orale alla dose di 20 mg/die nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Il regime Rd è stato somministrato in sei cicli della durata di 28 giorni. Il regime Rd standard consisteva in 25 mg/die di lenalidomide per via orale nei giorni 1-21 più 40 mg/die di desametasone per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22.

I risultati dello studio SWOG S0777 hanno evidenziato un miglioramento significativo della sopravvivenza mediana libera da progressione (mPFS) in pazienti trattati con RVd vs lenalidomide e desametasone (Rd) in monoterapia (42 vs 30 mesi; HR 0,76, IC al 95% 0,62-0,94; p=0,01). Con RVd è stato osservato anche un miglioramento significativo della sopravvivenza globale mediana rispetto a Rd (89 vs 67 mesi; HR 0,72, IC al 95% 0,56-0,94; p=0,013).

I tassi di risposta globale e di risposta completa sono risultati superiori nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd (risposta globale: 82% RVd vs 72% Rd; risposta completa: 16% RVd vs 8% Rd). Anche la durata della risposta è stata significativamente più lunga nei pazienti trattati con RVd rispetto a Rd (rispettivamente 52 vs 38 mesi). La tollerabilità di RVd è risultata inoltre in linea con i profili di sicurezza consolidati di ciascun farmaco della tripletta.

Al completamento dell’induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento continuativa con lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg una volta al giorno per 21 giorni più desametasone per via orale alla dose di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo della durata di 28 giorni.

Informazioni su OPTIMISMM
OPTIMISMM è il primo studio comparativo di fase III sulla sicurezza e sull’efficacia di PVd vs Vd, come linea di terapia precoce in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario (con 1-3 regimi terapeutici precedenti) e precedente esposizione a lenalidomide, inclusi i pazienti refrattari a lenalidomide.

Questo studio internazionale, multicentrico, con disegno randomizzato, in aperto, ha coinvolto 559 pazienti (281 pazienti nel braccio PVd e 278 nel braccio Vd) con caratteristiche demografiche, basali e patologiche precedenti generalmente ben bilanciate tra i due bracci di trattamento.

Il numero mediano delle precedenti linee di trattamento è risultato pari a due, mentre oltre un terzo dei pazienti aveva ricevuto una precedente linea di trattamento (40% in entrambi i bracci di trattamento). Tutti i pazienti erano stati trattati in precedenza con lenalidomide: per la maggior parte sono risultati refrattari a lenalidomide (71% nel braccio PVd vs 69% nel braccio Vd); la refrattarietà all’ultimo trattamento è stata osservata rispettivamente nel 70% e nel 66% dei casi. Il follow-up mediano è stato di 16 mesi.

I pazienti sono stati stratificati in base ai seguenti criteri: età, numero di precedenti regimi terapeutici per il mieloma e livelli di β2-microglobulina. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere PVd o Vd. Nei cicli della durata di 21 giorni, i pazienti hanno ricevuto pomalidomide 4 mg/die nei giorni 1-14 (solo braccio PVd); bortezomib 1,3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli 1-8 e nei giorni 1 e 8 del ciclo 9 e successivi; e desametasone 20 mg/die (10 mg se l’età era >75 anni) nei giorni in cui era previsto il trattamento con bortezomib e nei giorni successivi.

I risultati dello studio OPTIMISMM hanno evidenziato una PFS significativamente superiore nei pazienti trattati con PVd rispetto ai pazienti del braccio Vd (PFS mediana rispettivamente di 11,2 vs 7,1 mesi [p= < 0,0001, HR 0,61; IC al 95%: (0,49-0,77)]), con una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte pari al 39% nel braccio PVd. In un’analisi esplorativa sul sottogruppo di pazienti sottoposti a una precedente linea di trattamento, la sopravvivenza libera da progressione (mPFS) mediana è risultata di 20,7 con PVd vs 11,6 mesi con Vd (IC al 95%: 7,52. 15,74). In questi pazienti, il beneficio di PVd è risultato indipendente dalla refrattarietà o non refrattarietà alla precedente terapia con lenalidomide.

Gli eventi avversi più frequenti di grado 3-4 emergenti dal trattamento sono stati neutropenia (PVd 42% vs Vd 9%), infezioni (PVd 31% vs Vd 18%) e trombocitopenia (PVd 27% vs Vd 29%). L’incidenza di trombosi venosa profonda di grado 3-4 (PVd: 0,7% vs Vd: 0,4%) e embolia polmonare (PVd: 4,0% vs Vd: 0,4%) è risultata essere contenuta, e nessuno di questi eventi ha avuto un esito fatale. Secondi tumori primari si sono manifestati nel 3,2% dei pazienti trattati con PVd e nel 1,5% dei pazienti trattati con Vd. Il motivo più frequente della sospensione del trattamento è stata la progressione di malattia. I pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di eventi avversi sono stati il 10,7% per PVd vs 17,6% per Vd. La tollerabilità di PVd è risultata essere coerente con i profili di sicurezza consolidati di ciascun farmaco.