Mieloma multiplo, approvazione UE preliminare in nuovi setting di malattia per triplette a base di lenalidomide e pomalidomide

Il Chmp dell'Ema ha espresso il parere positivo per l'approvazione dell'uso clinico di due triplette a base di farmaci immunomodulatori (IMiD) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo, una patologia ematica caratterizzata dalla proliferazione tumorale delle plasmacellule e dalla soppressione del sistema immunitario, che colpisce circa 42mila soggetti in Europa.

Il Chmp dell’Ema ha espresso il parere positivo per l’estensione dell’uso clinico di due triplette a base di farmaci immunomodulatori (IMiD) per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo, una patologia ematica caratterizzata dalla proliferazione tumorale delle plasmacellule e dalla soppressione del sistema immunitario, che colpisce circa 42mila soggetti in Europa.

La prima tripletta è l‘associazione di lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVd) che ha ricevuto il parere positivo del Chmp per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non pretrattato inelegibili al trapianto di cellule staminali.

Il Chmp ha anche raccomandato l’approvazione di pomalidomide associato a bortezomib e desametasone (PVd) per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo pretrattato che hanno ricevuto almeno un trattamento pregresso a base di lenalidomide.

La decisione finale della Commissione Europea, che in genere segue le raccomandazioni del Chmp, vvnormalmente viene presa nel giro di due mesi.

«Il parere positivo del Chmp relativamente alle triplette RVd e PVd rappresenta un importante allargamento delle opzioni di terapia per i pazienti con mieloma multiplo, sia di nuova diagnosi che ricaduto/refrattario dopo precedenti linee di trattamento – commenta Michele Cavo, Professore Ordinario di Ematologia, Università di Bologna e Direttore dell'Istituto di Ematologia "Seràgnoli", Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Orsola-Malpighi, Bologna – RVd si configura, infatti, come una più efficace alternativa terapeutica rispetto agli attuali standard di trattamento di prima linea dei pazienti non eleggibili a ricevere un trapianto autologo, ai quali assicura un significativo prolungamento sia della sopravvivenza globale (il cui valore mediano è risultato superiore a 6 anni nello studio registrativo) che della sopravvivenza libera da progressione di malattia (valore mediano superiore a 40 mesi). PVd rappresenta, invece, una delle più efficaci combinazioni attualmente disponibili per la terapia di salvataggio dei pazienti ricaduti o refrattari dopo una precedente esposizione a lenalidomide, e in particolare di coloro che ad essa sono divenuti refrattari, soprattutto se utilizzata come trattamento di seconda linea».

I farmaci immunomodulatori (IMiD)
I farmaci IMiD sono piccole molecole somministrabili per via orale che vengono utilizzate per il trattamento di alcune neoplasie ematologiche. Gli IMiD hanno in teoria molteplici meccanismi d’azione: aumentano l’attivazione e la proliferazione delle cellule T, la proliferazione della proteina IL-2 e l’attività delle cellule T effettrici CD8+; hanno un impatto sulla stimolazione e sull’espressione delle cellule natural killer (NK), agendo all’interno dell’ambiente cellulare per stimolare il sistema immunitario ad attaccare le cellule del tumore; possiedono un’attività diretta tumoricida e antiangiogenica.

L’opinione positiva sulla tripletta con lenalidomide si basa sui risultati dello studio di fase III SWOG S0777, in cui l’uso di questo schema ha permesso di migliorare in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto a lenalidomide/desametasone (Rd) nel trattamento di prima linea di pazienti con mieloma senza la possibilità immediata di venire sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Per quanto riguarda la tripletta con pomalidomide, il panel EU ha basato la sua raccomandazione sui risultati dello studio di fase III OPTIMISMM, in cui lo schema a base di pomalidomide è stato in grado di migliorare in maniera significativa la PFS rispetto a bortezomib più desametasone (Vd).

Lo studio SWOG S0777
Lo studio multicentrico in aperto di fase III SWOG S0777 ha valutato l’efficacia e la tollerabilità dello schema RVd rispetto a Rd in 525 pazienti con mieloma multiplo non pretrattato inelegibili all’ASCT. I pazienti adulti con malattia sintomatica misurabile di nuova diagnosi sono stati randomizzati 1:1 alla tripletta o al solo Rd; è stata fatta una stratificazione sullo stadio dell’International Staging System e sull’intenzione di andare al trapianto.

RVd è stato somministrato per 8 cicli di 21 giorni; la dose di bortezomib era 1,3 mg/m2 ev ai giorni 1, 4, 8 e 11, quelle di lenalidomide era 25 mg/die per os ai giorni 1 - 14, e quella di desametasone 20 mg/die per os ai giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12. Nel braccio rattato con Rd, i pazienti hanno ricevuto 6 cicli di 28 giorni con 25 mg/die di lenalidomide per os nei giorni 1 - 21 più 40 mg/die di desametasone per os ai giorni 1, 8, 15 e 22.

I risultati dello studio SWOG S07771 mostrano che la PFS mediana era migliorata in maniera significativa nei pazienti trattati con RVd rispetto a quelli trattati con Rd (42 mesi versus 30 mesi; HR 0,76, p = 0.01). Anche la OS mediana è aumentata in maniera significativa nei pazienti trattati con RVd (89 mesi versus 67 mesi; HR 0,72; p = 0.013). Le percentuali di risposte globali e complete erano più alte nei pazienti trattati con RVd rispetto a quelli trattai con Rd (rispettivamente 82% vs 72% e 16% vs 8%). Anche il profilo di tollerabilità di RVd era in linea a quanto già osservato in precedenza con ciascun farmaco presente nella tripletta.

Dopo il termine della fase di induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di mantenimento tuttora in corso con 25 mg/die di lenalidomide per 21 giorni più 40 mg/die di desametasone nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ciascun ciclo di 28 giorni.

Lo studio OPTIMISMM
Nello studio internazionale, multicentrico in aperto di fase III OPTIMISMM, 559 pazienti con mieloma recidivato/refrattario pretrattato con 1 - 3 linee di terapia (compresa lenalidomide) sono stati randomizzati a ricevere PVd (pomalidomide 4 mg/die ai giorni 1 - 14; bortezomib 1,3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 dei cicli 1 - 8 e ai giorni 1 e 8 dei cicli ≥ 9; desametasone 20 mg/die [ 10 mg se età > 75 anni] ai giorni di bortezomib e seguenti, in cicli di 21 giorni; n = 281) o bortezomib/desametasone (n = 278). I pazienti sono stati stratificati per età, numero di precedenti terapie anti-mieloma e livelli di β2-microglobulina.

Le caratteristiche basali erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento. Il numero mediano di linee precedenti di terapia era 2, anche se oltre un terzo dei pazienti aveva ricevuto solo una linea pregressa di trattamento. Tutti i pazienti erano stati pretrattati con lenalidomide e la maggioranza dei casi era refrattario alla lenalidomide (71% nel braccio PVd vs 69% nel braccio Vd). Inoltre, il 71% e il 66% dei pazienti trattati rispettivamente con PVd e con Vd erano refrattari al trattamento più recente.

Dopo un follow-up mediano di 16 mesi, la PFS mediana ottenuta con PVd era di 11,2 mesi rispetto a 7,1 mesi con Vd; questo equivale a una riduzione del 39% del rischio di progressione di malattia o di decesso (HR 0,61; p ≤ 0.001).

In un’analisi esplorativa di sottogruppo sui pazienti pretrattati con una sola linea di chemioterapia, la PFS mediana con PVd era di 20,73 mesi rispetto a 11,63 mesi del gruppo trattato con Vd (HR 0,54; p = 0.0027). In questi pazienti, il vantaggio osservato con PVd era indipendente dalla refrattarietà o non refrattarietà alla precedente terapia con lenalidomide. Inoltre, la tollerabilità dello schema PVd era in linea a quanto già osservato in precedenza con ciascun farmaco presente nella tripletta.

Le dichiarazioni di Celgene
“Le opinioni positive del Chmp per le nostre associazioni a base di IMiD, RVd e PVd, rappresentano una buona notizia per i pazienti con mieloma multiplo in Europa,” ha affermato Nadim Ahmed, Presidente dell’Unità Hematology/Oncology di Celgene, l’azienda produttrice di lenalidomide e di pomalidomide. “Noi stiamo già guardando oltre l’approvazione dell’European Medicines Agency che rende disponibili queste nuove triplette ai pazienti, poiché vogliamo migliorare l’outcome dei pazienti in tutti gli stadi di malattia”.

Bibliografia
• Celgene Receives CHMP Positive Opinions for Both REVLIMID® (lenalidomide) and IMNOVID® (pomalidomide)-Based Triplet Combination Regimens for Patients with Multiple Myeloma. Celgene. Published March 29, 2019. https://bit.ly/2WuD919. Accessed March 29, 2019.
• Durie BG, Hoering A, Abidi MH, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10068):519-527. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31594-X.
• Richardson PG, Rocafiguera AO, Beksac M, et al. Pomalidomide (POM), bortezomib, and low‐dose dexamethasone (PVd) vs bortezomib and low-dose dexamethasone (Vd) in lenalidomide (LEN)-exposed patients (pts) with relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): phase 3 OPTIMISMM trial. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8001). doi: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.8001.