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Mieloma multiplo, parere positivo a denosumab per prevenire le lesioni ossee

La scorsa settimana, il Chmp dell'Ema ha raccomandato l'approvazione del denosumab (Xgeva) per la prevenzione degli eventi scheletro correlati (SRE) nei pazienti affetti da mieloma multiplo. Secondo le linee guida internazionali, gli SRE sono la frattura patologica, la radioterapia su un segmento osseo, la chirurgia ortopedica, la compressione midollare e l'ipercalcemia. Durante il corso della malattia oltre il 90% dei pazienti con mieloma multiplo sviluppa SRE.

La scorsa settimana, il Chmp dell’Ema ha raccomandato l'approvazione del denosumab (Xgeva) per la prevenzione degli eventi scheletro correlati (SRE) nei pazienti affetti da mieloma multiplo. Secondo le linee guida internazionali, gli SRE sono la frattura patologica, la radioterapia su un segmento osseo, la chirurgia ortopedica, la compressione midollare e l’ipercalcemia. Durante il corso della malattia oltre il 90% dei pazienti con mieloma multiplo sviluppa SRE.

La raccomandazione CHMP si basa su dati provenienti dallo studio di fase III identificato con il numero 482, in cui denosumab ha dimostrato la non inferiorità rispetto all' acido zoledronico  ritardando il tempo al primo SRE in pazienti con mieloma multiplo (0,98;95% CI, 0,85-1,14; P per non inferiorità =0,010). Sulla base di questi risultati, nel gennaio 2018, la FDA ha approvato il denosumab in questo contesto.

Il tempo mediano trascorso dal primo SRE di studio è stato simile tra il braccio denosumab (22,8 mesi; 95% CI, 14,7-non stimabile) e il gruppo trattato con acido zoledronico (24,0 mesi; 95% CI, 16,5-33,3). Anche l' analisi degli eventi multipli del tempo tra il primo e gli SRE successivi non ha mostrato una superiorità per il denosumab (rapporto tra tasso di 1,01;95% CI, 0,89-1,15; P =. 84).

Lo studio 482 ha incluso 1718 pazienti arruolati in 259 centri medici in 29 paesi dal maggio 2012 al marzo 2016. I pazienti sono stati assegnati casualmente a 120 mg di denosumab sottocutaneo somministrato insieme a un placebo endovenoso (n = 859) o placebo sottocutaneo insieme a 4 mg di acido zoledronico per via endovenosa. Erano previsti aggiustamenti del dosaggio a seconda della funzione renale (n = 859). Il trattamento è stato somministrato ogni 4 settimane in ogni braccio. Venivano arruolati i pazienti adulti con mieloma multiplo sintomatico di recente diagnosi che avevano avuto almeno 1 lesione ossea litica documentata.

La sopravvivenza complessiva mediana è stata di 49,5 mesi con denosumab contro un dato non stimabile con acido zoledronico (HR, 0,90;95% CI, 0,70-1,16; P =. 41) misurate dopo 121 decessi nel gruppo denosumab e 129 nel gruppo dell' acido zoledronico.
La sopravvivenza mediana senza progressione (PFS) ha favorito il braccio denosumab (46,1 vs 35,4 mesi; HR, 0,82;95% CI, 0,68-0,99; descrittivo P =0, 036) dopo 219 eventi PFS nel gruppo denosumab e 260 nel braccio dell' acido zoledronico.

Il tempo mediano dello studio è stato di 27,2 mesi (IQR, 20,5-34,1) per il denosumab e 27,1 mesi (IQR, 20,3-34).2) per l'acido zoledronico, e il tempo mediano sul farmaco studio è stato di 25,0 mesi (IQR, 19.4-32,2) per il denosumab e 24,0 mesi (IQR, 17.7-31,3) per l'acido zoledronico. Il tempo mediano fino al primo SRE non erano stimabili per nessun trattamento.

Nell' analisi di sicurezza, il 10% dei pazienti del gruppo denosumab ha sperimentato tossicità renale contro il 17% del gruppo dell' acido zoledronico. Gli eventi avversi legati all' ipocalcemia erano leggermente più comuni nel braccio denosumab (17% vs 12%). L' incidenza di osteonecrosi della mascella non è stata significativamente diversa tra il denosumab (4%) e acido zoledronico (3%; P =0,147).

I più comuni eventi avversi di grado uguale o maggiore di 3 per i gruppi denosumab e acido zoledronico erano neutropenia (15% per entrambi) trombocitopenia (14% vs 12%), anemia (12% vs 10%), neutropenia febbrile (11% vs 10%) e polmonite (8% per entrambi) L' evento avverso più comune grave per entrambi i gruppi di trattamento è stata la polmonite (8% per entrambi). Un paziente nel gruppo dell' acido zoledronico è deceduto per un arresto cardiaco ritenuto correlato al trattamento.

Raje N, Terpos E, Willenbacher W, et al. Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study [published online February 9, 2018]. Lancet Oncol. doi/10.1016/ S1470-2045(18)30072-X.