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Mieloma multiplo recidivante/refrattario, parere positivo del Chmp per selinexor

Il Chmp ha dato parere positivo all'approvazione del farmaco selinexor in combinazione con il desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo refrattario recidivato (RRMM) che hanno ricevuto almeno quattro terapie precedenti e la cui malattia sia resistente a diverse altre forme di trattamento, tra cui almeno due inibitori del proteasoma, almeno due agenti immunomodulatori e un anticorpo monoclonale anti-CD38.

Il Chmp ha dato parere positivo all'approvazione del farmaco selinexor in combinazione con il desametasone per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo refrattario recidivato (RRMM) che hanno ricevuto almeno quattro terapie precedenti e la cui malattia sia resistente a diverse altre forme di trattamento, tra cui almeno due inibitori del proteasoma, almeno due agenti immunomodulatori e un anticorpo monoclonale anti-CD38.

Sviluppato da Karyopharm Therapeutics una volta approvato dall’Ema in via definitiva sarà messo in commercio con il marchio Nexpovio.

Il farmaco è un inibitore orale selettivo della proteina di esportazione nucleare 1 (XPO1). Induce l'apoptosi nelle cellule tumorali attraverso la ritenzione nucleare delle proteine soppressorie del tumore e del recettore dei glucocorticoidi, insieme all'inibizione della traduzione degli mRNA delle oncoproteine. Gli studi preclinici hanno dimostrato che la molecola agisce sinergicamente con gli inibitori del proteasoma (PI) nel sopprimere la via di segnalazione di NF-kB e favorendo la ritenzione nucleare degli oncosoppressori.

Il mieloma multiplo è un cancro che inizia nelle plasmacellule (globuli bianchi che producono anticorpi) e può anche essere indicato come mieloma plasmacellule. Le plasmacellule plasmatiche anomale si accumulano nel midollo osseo, formando tumori in molte ossa del corpo. Può causare l'ispessimento del sangue e impedire al midollo osseo di produrre abbastanza cellule ematiche sane. Le cause esatte del mieloma multiplo sono sconosciute, ma è più comune nelle persone anziane e negli afroamericani.

La MAA è supportata dai dati dello studio di Fase 2b STORM che ha valutato selinexor in pazienti con mieloma multiplo refrattario, pesantemente pretrattati, di tripla classe e pubblicato sul New England Journal of Medicine (Chari, et al.) nell'agosto 2019.

Karyopharm intende presentare un secondo deposito normativo all'EMA (variazione di tipo II) entro aprile 2021 sulla base dei dati dello studio confermativo di fase 3 BOSTON, che ha valutato selinexor una volta alla settimana in combinazione con bortezomib una volta alla settimana e desametasone a basso dosaggio in pazienti con mieloma multiplo dopo almeno una terapia precedente, con l'obiettivo di espandere ulteriormente la portata globale di selinexor a ulteriori pazienti che hanno bisogno di nuove opzioni di trattamento.

Studio registrativo STORM
Lo studio di fase 2b STORM (Selinexor Treatment of Refractory Myeloma) era uno studio internazionale, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, che ha arruolato 122 pazienti (parte 2 dello studio) con mieloma multiplo refrattario di tripla classe pesantemente pretrattato. I pazienti nello studio avevano una mediana di sette regimi terapeutici precedenti, compresa una mediana di 10 agenti antimieloma unici.
L'età mediana era di 65 anni e il 53% dei pazienti aveva anomalie citogenetiche ad alto rischio.

Per l'endpoint primario dello studio, il selinexor orale ha ottenuto un tasso di risposta complessivo del 26% ( intervallo di confidenza [CI] del 95%, 19, 35) e lo studio ha quindi soddisfatto il suo endpoint primario. Una risposta minima secondo i criteri IMWG è stata osservata in 16 (13%) pazienti e 48 pazienti (39%) hanno avuto una malattia stabile.  Tutte le risposte sono state giudicate da un comitato di revisione indipendente. La sopravvivenza globale mediana è stata di 8,6 mesi nella popolazione totale studiata e di 15,6 mesi nei pazienti che hanno avuto una risposta minima o migliore.  

Affaticamento, nausea e diminuzione dell'appetito erano comuni ed erano tipicamente di grado 1 o 2 (eventi di grado 3 sono stati notati fino al 25% dei pazienti, e non sono stati riportati eventi di grado 4). La trombocitopenia si è verificata nel 73% dei pazienti (grado 3 nel 25% e grado 4 nel 33%). La trombocitopenia ha portato a eventi emorragici di grado 3 o superiore in 6 pazienti.

Profilo di tollerabilità
Gli effetti collaterali comuni dei pazienti che assumono selinexor in combinazione con il desametasone includono un basso numero di globuli bianchi (leucopenia), un basso numero di neutrofili, un tipo di globuli bianchi (neutropenia), un basso numero di piastrine (trombocitopenia) e una bassa quantità di globuli rossi (anemia). I pazienti hanno anche riportato vomito, nausea, affaticamento, diarrea, diarrea, febbre, diminuzione dell'appetito e del peso, costipazione, infezioni delle vie respiratorie superiori e bassi livelli di sodio nel sangue (iponatremia).