Il mondo della diabetologia è in subbuglio. Uno dei farmaci antidiabetici più prescritti al mondo si trova adesso sotto stretta osservazione. Si tratta di pioglitazione, uno dei fiori all’occhiello del listino di Takeda, sospettato di aumentare, seppure in modo modesto, il rischio di cancro alla vescica. Per questo, pochi giorni fa la Francia ha deciso di sospendere l’uso del farmaco, seguita a ruota dalla Germania.

È invece di due giorni fa la notizia che l’Fda ha diramato un avviso per informare medici e pazienti sui nuovi dati che riguardano la sicurezza del farmaco, mentre si attende la prossima settimana per sapere il pronunciamento sulla questione dell’Ema, che per ora non raccomanda alcuna variazione alle indicazioni del farmaco.

Takeda, dal canto suo, in un comunicato conferma la propria fiducia nei benefici del farmaco e del fatto che esso rappresenta un importante terapia per il diabete di tipo II. Inoltre, l'azienda ribadisce di avere come priorità quella della sicurezza dei propri farmaci e dei milioni di pazienti affetti da diabete.

Ma perché tutto questo polverone? La decisione dell’Agenzia francese per la Sicurezza Sanitaria e dei Prodotti Sanitari (Afssaps), omologo transalpino della nostra Aifa, scaturisce dall’esame dei risultati di uno studio retrospettivo di coorte sui pazienti coperti dalla Caisse National d’Assurance Maladie, l’assicurazione sanitaria francese, nel quale sono stati seguiti i soggetti che hanno assunto farmaci antidiabetici tra il 2006 e il 2009.

In particolare, la ricerca ha preso in esame 155.535 pazienti transalpini trattati con prodotti a base di pioglitazone nel triennio 2006 e il 2009 e mostrerebbe un’associazione tra assunzione del farmaco e incidenza di cancro alla vescica rispetto ai soggetti non esposti. I dati definitivi dovrebbero essere disponibili a fine luglio; solo allora si avrà un’idea più chiara dei risultati che hanno portato a una scelta così drastica da parte dei due Stati più importanti dell’Unione europea.

La misura dell’autorità francese diventerà effettiva l'11 luglio 2011, per permettere ai pazienti di consultare il proprio medico e decidere con lui come proseguire la terapia antidiabetica. I camici bianchi d’Oltralpe, tuttavia, non dovranno più prescrivere d’ora in avanti farmaci contenenti pioglitazone. Sulla stessa scia anche il Germany's Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM). Ad oggi, comunque, Francia e Germania sono le sole due nazioni europee ad aver assunto questa posizione: finora, nessun altra ha seguito le loro orme.

Due giorni fa, l’agenzia americana del farmaco (Fda) ha diffuso una nota – in realtà, un aggiornamento circa la sua revisione sulla sicurezza del farmaco, iniziata nel settembre dello scorso anno – nel quale si dice che l’uso di pioglitazone per più di 12 mesi è legato a un aumento del rischio di tumore alla vescica. Nel suo comunicato, l’autorità regolatoria che sapere che il foglietto illustrativo del prodotto sarà modificato in modo da riportare questa nuova informazione.

In particolare, secondo l’Fda, i medici dovrebbero:
• evitare il farmaco nei pazienti con un cancro alla vescica attivo;
• utilizzarlo con cautela nei soggetti che hanno già avuto un tumore di questo tipo, soppesando i benefici del controllo glicemico ottenuto grazie al farmaco contro i rischi, sconosciuti, di una recidiva tumorale;
• dire ai loro assistiti di riferire tutti i segni e sintomi possibile spie di un cancro alla vescica, quali sangue nelle urino o dolore durante la minzione;
• raccomandare ai pazienti di leggere il bugiardino;
• segnalare gli eventi aversi legati a pioglitazone al MedWatch program, il programma di farmacovigilanza dell’agenzia.

Nel comunicato si sottolinea peraltro come l’analisi di dati, che dovrebbe essere completata entro i prossimi due mesi, sia ancora in corso. La revisione si basa sull’esame dei risultati di uno studio osservazionale di coorte lungo 10 anni, ancora in corso, e di uno studio caso-controllo sul rischio a lungo termine di cancro alla vescica su oltre 193mila soggetti diabetici inseriti nel piano sanitario Kaiser Permanente Northern California (KPNC).

Secondo l’Fda, una terapia con pioglitazone di durata superiore ai 12 mesi si è associata a un aumento del rischio di tumore alla vescica rispetto alla non esposizione al farmaco e tale aumento si è evidenziato anche dopo 24 mesi di trattamento, sebbene in quest’ultimo caso la significatività statistica sia risultata più debole.

L’azienda giapponese, in un comunicato, sottolinea la propria fiducia nell’efficacia e nella sicurezza del farmaco e fa notare come quella del possibile legame tra pioglitazone e tumore della vescica non sia di per sé una novità. Già molti anni fa, studi preclinici sul topo avevano mostrato che maschi trattati con dosi molto di farmaco, tali da raggiungere livelli di farmaco equivalenti a quelli nell’uomo, sviluppavano un maggior numero di tumori della vescica.

In più, anche lo studio PROactive, uno dei più importanti eseguiti sull’antidiabetico, ha evidenziato una percentuale più elevata di casi di tumore alla vescica nei pazienti trattati con pioglitazone. Ma è stata la stessa Takeda, proprio per indagare pienamente questo aspetto, a condurre lo studio epidemiologico sui pazienti diabetici del piano KPNC.

Takeda sottolinea che un’analisi ad interim a 5 anni sui dati raccolti tra il 1 gennaio 1997 e il 30 aprile 2008, pubblicata lo scorso mese di aprile sulla rivista  Diabetes Care, non ha evidenziato un aumento statisticamente significativo del rischio complessivo di tumore alla vescica nei pazienti esposti a pioglitazone rispetto a quelli non esposti ( hazard ratio = 1,2; IC al 95% 0,9-1,5), anche se si è osservato un aumento del rischio all’aumentare della dose e della durata della terapia con l’antidiabetico.

In ogni caso, Takeda ha detto che continuerà a valutare la sicurezza del farmaco e si impegna a portare a termine lo studio sui pazienti del piano KPNC, iniziato nel 2002, fino al 2012, lavorando gomito a gomito con l’Fda anche per “mettere a punto gli appropriati aggiornamenti del foglietto illustrativo”.

Ora la palla passa all’Ema, che dovrebbe delineare una posizione comune per tutti gli Stati membri dell’Unione. L’agenzia, dal canto suo, ha fatto sapere che il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) sta attualmente passando in rassegna tutti i dati disponibili sul farmaco al fine di verificare se via sia davvero un legame tra pioglitazone e cancro alla vescica e valutare l’esatto profilo rischio-beneficio del farmaco. Il Chmp si riunirà il 20-23 giugno 2011 per discutere la questione e formulare le raccomandazioni del caso, ma per ora non consiglia di interrompere l’antidiabetico, che, fino a nuovo ordine, può continuare a essere impiegato secondo le attuali indicazioni.

Il pioglitazone è un farmaco antidiabetico che agisce mediante l'attivazione dei recettori PPAR-γ, particolarmente numerosi nel tessuto adiposo, ma presenti anche nelle cellule γ del pancreas, nell'endotelio vasale e nei macrofagi. Il recettore PPAR-γ è implicato nella regolazione della trascrizione di alcuni geni in grado di dettare una risposta ipoglicemizzante.

L’effetto del pioglitazone è di migliorare la sensibilità all'insulina del tessuto adiposo, del muscolo e del fegato, migliorando l'utilizzo del glucosio da parte di questi tessuti. Il farmaco ha dimostrato una significativa protezione da eventi cardiovascolari micro- e macro-vascolari e una stabilizzazione della placca aterosclerotica.
Dal momento del lancio, comunica Takeda in una nota, pioglitazone è stato prescritto a oltre 10 milioni di persone per un totale di circa 100 milioni di confezioni vendute a livello mondiale.

In sintesi, l’Fda si è pronunciata evidenziando l’esistenza del problema ma non ha sostanzialmente modificato le indicazioni del farmaco che dunque rimane in commercio per le indicazioni attualmente approvate. Per quanto concerne l’Europa, attendiamo la prossima settimana per sapere la decisione dell’Ema anche se è spiacevole osservare come su questioni così delicate singole agenzie europee procedano per proprio conto, con un sensazionalismo che in medicina andrebbe sempre evitato.

Comunicato Ema