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Porpora trombocitopenica immune, ok europeo per eltrombopag nei bambini a partire da un anno

La Commissione Europea (CE) ha approvato eltrombopag per il trattamento dei pazienti pediatrici (a partire da un anno di etą) con porpora trombocitopenica immune (idiopatica) (ITP) cronica, nei pazienti refrattari ad altri trattamenti (come corticosteroidi, immunoglobuline).

La Commissione Europea (CE) ha approvato eltrombopag per il trattamento dei pazienti pediatrici (a partire da un anno di età) con porpora trombocitopenica immune (idiopatica) (ITP) cronica, nei pazienti refrattari ad altri trattamenti (come corticosteroidi, immunoglobuline).

L’approvazione riguarda sia la formulazione in compresse sia la nuova sospensione orale di eltrombopag, pensata per i bambini più piccoli, che potrebbero non essere in grado di deglutire le compresse. Eltrombopag è stato approvato dalla CE nel 2010 per l’uso negli adulti con la stessa patologia.

La ITP è una malattia rara ematologica, che ogni anno colpisce circa cinque bambini su 100.000 ed è caratterizzata da una bassa conta piatrinica2,3. A causa del basso numero di piastrine, le persone con ITP possono sperimentare più facilmente ecchimosi ed emorragie difficili da contrastare2. La ITP cronica, definita come malattia ancora in corso oltre 12 mesi dopo la diagnosi4, insorge nel 13-36% dei bambini con ITP1. Un piccolo numero di pazienti pediatrici con ITP cronica potrebbe essere a rischio di emorragie gravi5.

L’approvazione si basa sui dati provenienti da due studi clinici randomizzati, condotti in doppio cieco e controllati con placebo, tra i quali il più vasto studio clinico di Fase III mai effettuato in questa popolazione di pazienti. In questi studi, i pazienti nei bracci di trattamento con farmaco e con placebo sono stati autorizzati a utilizzare alcune terapie stabili di mantenimento per la PTI, come da pratiche di trattamento locali.

Il trattamento con eltrombopag ha significativamente aumentato e sostenuto la conta piastrinica tra i pazienti pediatrici con ITP refrattari a precedenti terapie per la ITP o recidivati dopo queste ultime, e alcuni pazienti che assumevano farmaci concomitanti per la ITP sono riusciti a ridurre o interrompere l’uso di questi farmaci, soprattutto i corticosteroidi.

L’approvazione europea si applica a tutti i 28 Stati membri della UE, più Islanda, Norvegia e Liechtenstein.

Eltrombopag – un agonista orale del recettore della trombopoietina (TPO) da assumere una volta al giorno – funziona inducendo la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti (grandi cellule presenti soprattutto nel midollo osseo) dalle cellule staminali del midollo osseo, allo scopo di aumentare la produzione piastrinica6.

Nell’agosto 2015, la US Food and Drug Administration (FDA) ha approvato una nuova formulazione in sospensione orale, che ha esteso l’utilizzo di eltrombopag (commercializzato come Promacta negli USA) per includere i bambini a partire da un anno di età con ITP che hanno avuto una risposta insufficiente ai corticosteroidi, alle immunoglobuline o alla splenectomia.

Gli studi clinici PETIT e PETIT2
PETIT è uno studio di Fase II, multicentrico, in tre parti. Lo studio è stato condotto per studiare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di eltrombopag nei pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni) con ITP già trattata in precedenza. Lo studio ha incluso pazienti che avevano avuto la ITP per sei mesi o più con conta piastrinica
I pazienti nello studio sono stati autorizzati a utilizzare alcune terapie standard per la ITP, come da pratica clinicai. Il parametro  primario per la valutazione dell’efficacia (end point primario), rappresentato dalla percentuale di partecipanti che aveva ottenuto una conta piastrinica >=50 Gi/l, senza terapia di salvataggio, almeno una volta tra la settimana uno e la sei, è stato raggiunto rispettivamente dal 62% e dal 32% dei pazienti nel braccio eltrombopag e nel braccio di controllo (p=0,011).

Le analisi secondarie  di efficacia hanno dimostrato un beneficio clinicamente significativo in termini di diminuzione della necessità di ricorrere al trattamento di salvataggio (il 13% dei pazienti trattati con eltrombopag rispetto al 50% dei pazienti nel braccio di controllo). Durante lo studio clinico i pazienti hanno ricevuto eltrombopag per un totale di sei mesi6,7.

PETIT2 è uno studio di Fase III, multicentrico, in due parti. Lo studio è stato condotto per studiare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di eltrombopag nei pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni) con ITP già trattata in precedenza. Lo studio ha incluso pazienti con ITP da 12 mesi o più e che avevano anche una conta piastrinica
La prima parte è stata uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo e la seconda un’estensione in aperto. I pazienti nello studio sono stati autorizzati a utilizzare alcune terapie standard per la ITP, come da pratica clinica. L’end point  primario di efficacia, rappresentato  dalla percentuale di partecipanti che avevano ottenuto una conta piastrinica >=50 Gi/l, senza terapia di salvataggio, per almeno sei delle otto settimane tra la settimana cinque e la 12 della prima parte dello studio, è stato raggiunto dal 40% dei pazienti nel braccio eltrombopag e dal 3% di quelli nel braccio di controllo (p=0,001).

Questo risultato è stato coerente in tutti i gruppi di età. Le analisi secondarie di efficacia hanno dimostrato un beneficio clinicamente significativo in termini di diminuzione della necessità di ricorrere al trattamento di salvataggio (il 19% dei pazienti trattati con eltrombopag rispetto al 24% dei pazienti nel braccio di controllo) durante il periodo randomizzato in doppio cieco. I pazienti sono stati autorizzati a ridurre o interrompere eventuali  terapie standardper la ITP associate, solo durante la fase in aperto dello studio; nelperiodo in aperto con il solo eltrombopag, 15 degli 87 pazienti stavano assumendo tali terapie .

Di questi 15 pazienti, otto (53%) hanno ottenuto una riduzione stabile o l’interruzione permanente di almeno uno dei farmaci della terapia associata per la ITP (sette pazienti hanno interrotto in modo permanente e un paziente ha ottenuto una riduzione sostenuta per >=18 settimane). Durante lo studio clinico i pazienti hanno ricevuto eltrombopag per un totale di nove mesi6,8.
In entrambi gli studi, la sicurezza è stata coerente con il profilo di sicurezza noto di eltrombopag nella ITP negli adulti e nella popolazione studiata. Non sono stati rilevati nuovi segnali inerenti la sicurezza del prodotto. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici con ITP a partire da un anno di età (frequenza maggiore o uguale al 10% e superiore rispetto al placebo) sono state le infezioni del tratto respiratorio superiore 6,7,8.

La ITP
La ITP è una patologia ematologica caratterizzata da sangue che non coagula come dovrebbe, a causa di una bassa conta piastrinica. Le persone con ITP presentano spesso lividi o piccoli puntini rossi o viola sulla pelle. Possono anche soffrire di epistassi, sanguinamento delle gengive durante le procedure odontoiatriche, o altre emorragie difficili da contrastare. Nella maggior parte dei casi, si ritiene che la causa della ITP sia una risposta autoimmune, per cui il sistema immunitario dell’organismo attacca e distrugge le sue stesse piastrine2.

La ITP può essere di due tipi: acuta (temporanea o a breve termine) e cronica (di lunga durata). La ITP acuta insorge principalmente nei bambini, spesso dopo un’infezione virale, e in genere dura meno di sei mesi. La conta piastrinica ritorna alla normalità entro 6-12 mesi e il trattamento potrebbe non essere necessario2. La ITP cronica, definita negli ultimi anni come malattia ancora in corso oltre 12 mesi dopo la diagnosi4, insorge nel 13-36% dei bambini con ITP1. Un piccolo numero di pazienti pediatrici con ITP cronica potrebbe essere a rischio di emorragie gravi5.

L’obiettivo del trattamento della ITP cronica nei bambini è quello di mantenere una conta piastrinica sicura, riducendo così il rischio di emorragia2. Le terapie disponibili e utilizzate più comunemente – corticosteroidi e immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) – sono associate a effetti indesiderati spesso difficili da tollerare in un contesto pediatrico5,9,10.

Eltrombopag
Eltrombopag è approvato in oltre 100 Paesi del mondo per il trattamento della trombocitopenia nei pazienti adulti con porpora trombocitopenica immunitaria (idiopatica) (PTI) cronica che hanno avuto una risposta inadeguata o sono intolleranti ad altri trattamenti. Eltrombopag (commercializzato negli Stati Uniti con il nome di Promacta) è stato approvato dalla US Food and Drug Administration per l’uso una volta al giorno nei pazienti pediatrici (a partire da un anno di età) con ITP che hanno avuto una risposta insufficiente ai corticosteroidi, alle immunoglobuline o alla splenectomia.

Eltrombopag è anche approvato in oltre 45 Paesi del mondo per il trattamento della trombocitopenia (bassa conta piastrinica) nei pazienti con epatite cronica da virus C,  finalizzato a permettere l’inizio ed il mantenimento della terapia  antivirale a base di interferone. Nel settembre 2015 la Commissione Europea ha approvato eltrombopag per il trattamento di pazienti adulti con anemia aplastica grave (SAA, severe aplastic anemia) refrattari a una precedente terapia immunosoppressiva o pesantemente pretrattati e non idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Riferimenti bibliografici
1.    George JN, Woolf SH, Raskob GE. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;88(1):3-40.
2.    Immune Thrombocytopenia. US National Institutes of Health website. http://www.nhlbi.nih.gov/book/export/html/4917. Ultimo accesso 1 febbraio 2016.
3.    Fogarty PF, Segal JB. The epidemiology of immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Hematol. 2007;14(5):515- 519.
4.    Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009;113(11):2386-2393.
5.    Neunert C, Lim W, Crowther M, et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117(16):4190-4207.
6.    eltrombopag Summary of Product Characteristics.
7.    Bussel JB, Garcia de Miguel P, Despotovic JM, et al. Eltrombopag for the treatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study. Lancet Haematol. 2015; pubblicato online il 29 luglio 2015.
8.    Grainger JD, Locatelli F, Chotsampancharoen T, et al. Eltrombopag for children with chronic  immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2015; pubblicato online il 29 luglio 2015.
9.    Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2):168-186.
10.    Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002;346(13):995-1008.

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